NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂II期研究结果喜人，ORR高达37.1%

NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂I期研究结果喜人，ORR高达32.2%

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。

不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。

可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。

6月4日，安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整II期试验结果。

研究方法

入组标准

CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。

纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。

排除标准：1. 未治疗的活动性脑转移；2. 既往接受过超过3线治疗；3. 在Sotorasib治疗开始前28日内接受过全身用药的抗癌治疗；4. 在索托拉西布治疗开始前2周内接受过治疗性或姑息性放疗；5. 既往接受过直接KRASG12C抑制剂治疗。

试验设计和终点

患者口服sotorasib、960mg、每日一次。sotorasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。

主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。

研究结果

实验人群

从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。在其余124例患者中，1例无经集中审核证实的KRAS p.G12C突变；该患者的疾病稳定，并被纳入试验方案中预设的缓解情况评估。

患者基线特征

临床疗效

1. 数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中，ORR为37.1%（95% CI，28.6-46.2），DCR为80.6%（95% CI，72.6-87.2）；PFS为为6.8个月（95% CI，5.1-8.2），6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。在根据既往接受的治疗线数，以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中，达到客观缓解的患者百分比一致。

2. 在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。

3. 全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）（图1D）。

↑  图1

→ 图2

探索性分析

研究者评估了患者对sotorasib的应答与基线肿瘤PD-L1表达水平、TMB（肿瘤突变负荷），以及STK11、KEAP1和TP53突变（KRAS突变NSCLC中最常见的共现突变）之间的潜在关联性。

1. PD-L1表达水平：在86例患者中，客观缓解和肿瘤缩小见于基线PD-L1表达水平的整个范围（图2A）。

2. TMB：在84例患者中，低TMB（＜10个突变/兆碱基）亚组的缓解率为42%（95% CI，30～55），高TMB（≥10个突变/兆碱基）亚组的缓解率为40%。

3.共现突变：a. 在104例患者中，在携带STK11、KEAP1或TP53突变的亚组中均观察到疗效（图2B）。b. 在可评估的整个患者人群的缓解率为39%（95% CI，30～49）。1)其中携带突变型STK11和野生型KEAP1的患者亚组中，缓解率为50%（95% CI，28～72）；2)携带突变型KEAP1的患者中，同时携带突变型STK11和KEAP1的亚组的缓解率为23%（95% CI，5～54）；3)携带野生型STK11和突变型KEAP1的亚组的缓解率为14%（95% CI，0～58）（图2C）。

安全性

125例患者（99.2%）发生了不良事件；最常见的不良事件包括腹泻（64例患者[50.8%]）、恶心（39例[31.0%]）、疲劳（32例[25.4%]）、关节痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。

小  结

1. 在此项2期试验中，sotorasib使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，并且安全性良好。

2. 疗效显著优于既往二线标准化疗药多西他赛历史数据。【1.在二线或后续治疗中，接受化疗或检查点抑制剂治疗后，仅6%～20%达到缓解，PFS仅2～4个月。对于接受铂类化疗和检查点抑制剂后发生疾病进展的患者，多西他赛化疗（联合或不联合抗血管生成治疗）或培美曲塞单药治疗仍是标准治疗。2.在REVEL试验和LUME-Lung 1试验中，多西他赛+抗血管治疗（雷莫芦单抗/尼达尼布）患者生存期超过接受多西他赛单药治疗。其中雷莫芦单抗+多西他赛方案PFS达到4.5个月，缓解率达到23%。3.本临床研究对比的基础缓解率为REVEL试验】

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