五十年前，科学家预测：基因编辑可能成为治疗人类遗传性疾病的有效方法。“基因疗法”的优势在于进行一次治疗可能提供持久的临床疗效。虽然，从理论到临床应用需要经历漫长而曲折过程，但基因治疗正在为多个医学领域提供新的治疗选择。
基因疗法可能是迄今为止最复杂的“药物”。基于科学、临床以及制造业几十年的发展，基因治疗已经开始改善癌症病人和各种遗传性疾病患者的生活，目前正在加速临床转化和商业发展，正在从一个学术型的“手工制造”阶段过渡到工业化的药物开发阶段。
基因治疗的进展
腺相关病毒（AAV）载体、慢病毒载体（Lentiviral vectors）以及基因编辑（Genome editing）是人类基因治疗的三个基本工具。二十世纪90年代，随着基因治疗载体的发展，如逆转录病毒和腺相关病毒的发展，以及临床前疾病模型中取得了令人鼓舞的结果，科学界启动了第一代基因治疗临床试验。
图1.造血干细胞基因治疗的历史回顾。
不幸的是，这些早期的临床试验暴露严重的治疗相关毒性，包括载体相关的炎症反应和载体插入激活原癌基因导致恶性肿瘤。这些挫折促进了基础研究，包括病毒学、免疫学、细胞生物学以及模型开发和疾病的深入研究，最终促成了二十一世纪基因治疗的临床成功。
慢病毒载体提高了感染静止期细胞的效率。早期临床试验使用这些更安全、更有效的载体转染自体造血干细胞，为免疫缺陷病、血红蛋白病、代谢障碍疾病患者带来临床获益。
图2. AAV基因治疗血友病的历史回顾。
科学研究已经证明，表达特异性CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞，具有抗淋巴细胞恶性肿瘤的活性；体内，将治疗性AAV载体输送到视网膜、肝脏和神经系统，可以改善先天性失明、B型血友病和脊髓性肌萎缩症患者的临床症状。2017年，美国FDA批准了第一批基因治疗产品，其中包括CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤和腺相关病毒载体治疗先天性失明。此外，基因治疗在神经肌肉疾病和血友病中也取得了有效的临床试验结果，未来有望得到批准上市。
图3.CAR-T细胞疗法的历史回顾。
近年来，基于工程或细菌核酸酶的基因组编辑技术已经得到大力发展。基因编辑技术可以为基因添加、基因删除和“基因校正”提供精确的手术刀。细胞的基因组编辑,可以在体外进行，也可以在体内进行基因组原位编辑。这些技术正处于临床转化的初级阶段，未来十年，预计将会有多项基因组编辑临床试验启动、开放。
未来需克服的挑战
随着生物技术和制药公司制造技术的发展和壮大，基因疗法将对人类疾病治疗产生广泛而深远的影响。然而，要达到治愈疾病的目标，仍需克服许多挑战，包括理解和预防基因毒性、载体整合、基因组编辑脱靶、提高基因转染或编辑效率、预防免疫反应、限制基因组编辑复合物、克服制造和监管障碍，此外，还必须对生殖系基因组编辑达成伦理共识。
技术层面的挑战将随着科学的发展得以克服。随着多款基因治疗相继通过审批上市，付款模式成为了新的挑战。“天价”似乎已经成为了基因治疗的一个标签。2017年通过审批上市的CAR-T治疗产品Kymriah以及Yescarta的定价分别为47.5万美元、37.3万美元，另一款治疗失明的基因疗法Luxturna定价甚至高达100万美元。这样的价位，并不是普通老百姓都能承受的。
定价高已经成为了基因治疗产品的一个推广障碍。未来，付款人、基因治疗相关的临床医生和企业将需要共同设计和测试新的付款模式，让昂贵但有潜在疗效的疗法能够帮助有需求的病人。在这个环节中，与医疗报销体系接触是至关重要的，包括与政府和保险公司合作，开发应用于基因治疗前期高成本开支的报销新模式。
先进疗法的报销问题必须解决。欧洲最近发生的事件表明，有些基因治疗产品尽管得到了监管机构的批准，但仍存在着退出市场或制药公司总部终止治疗计划的风险，例如，欧洲第一个基因治疗药物Glybera（alipogene tiparvovec，应用AAV1载体治疗一种罕见的遗传性脂蛋白脂酶缺乏症）和获批准用于治疗 ADA 重症联合免疫缺陷的药物strimvelis。
目前，美国医疗保险和医疗补助服务中心已经宣布与第一家经批准的CAR-T治疗制造商诺华公司合作，采用了“基于临床疗效”的定价模式，只有当患者对治疗有所反应时才付款，具体而言，只有治疗一个月后见效，诺华才能拿到该产品的报销款。
展望
基因治疗经历30年的挫折后，目前正在迅速发展，成为治疗人类各种遗传性和获得性疾病的关键组成部分。在过去的一年里，基因组编辑的科学进步不断涌现，多种临床试验的成熟数据相继输出；基因疗法治疗各种严重的人类疾病的有效性和安全性得以证实，以及美国第一种基因疗法通过审批，这些都给基因疗法的发展带来了重大意义。
近年来，生物技术和制药公司越来越多地参与基因治疗的相关工作，该领域正在逐渐成熟，并且正在加速造福患者的进程。过去的几年成功证明，基因疗法为人类健康提供持久疗效以及临床获益。人们应该保持乐观并不断努力，使这些疗法成为疾病标准治疗手段的一部分。
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