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对于晚期肺癌患者来说，当下最迫切的需求就是寻求长期生存。数据显示，临床上大多数非小细胞肺癌患者在初诊时即已发展为Ⅲ期或Ⅳ期，无法进行手术治疗，且预后不好，五年生存率仅为4%[1]。
晚期非小细胞肺癌目前的治疗模式有化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗，但目前任何一种治疗方案的效果均不够理想。
如靶向治疗，只有驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者才能从中受益，耐药也是一直未能很好解决的难题。免疫治疗为晚期肺小细胞肺癌患者带来了新的治疗格局，然而，仍有半数以上患者难以从免疫治疗中获益。
为了突破晚期肺癌患者面临的困境，追求更长的生存期，研究人员们将目光对准了联合治疗方案。
如今，各种联合治疗方案层出不穷，希望能在1+1中得到＞2的治疗效果。在这些联合治疗方案中，往往少不了一个最强辅助，那就是抗血管生成治疗。
01
什么是抗血管生成治疗？
在种种治疗肿瘤的策略中，抗血管生成治疗可谓是另辟蹊径。它不直接进攻肿瘤细胞，而是悄悄斩断肿瘤的“后路”。
肿瘤细胞增殖和生长都需要血管生成，以实现进一步的侵袭和转移[2]。血管内皮生长因子（VEGF）也称血管通透因子，是血管生成的主要调控因子。当VEGF和VEGF受体-2（VEGFR-2）结合时，就可以激活血管生成通路，以此促进血管内皮细胞增殖、存活并转移，从而产生新生血管[3]。
抗血管生成治疗就是通过斩断这条“血管生成通路”，断掉肿瘤的“补给”，使其失去营养供应，饿死癌细胞。肿瘤便难以生长、增殖，甚至转移到其他部位。
根据这一作用机制可把临床常用抗血管生成药物分为两类：一类是针对VEGF/VEGFR的单克隆抗体，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗，另一类是靶向 VEGF/VEGFR 通路下游参与血管生成和增殖途径中多个激酶区的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如阿帕替尼、安罗替尼等[4]。
2004年，抗血管生成治疗率先打破了晚期非小细胞肺癌患者只能依靠化疗的困局，使中位总生存期首次突破1年，随后在不同治疗模式及治疗阶段显示出联合效应。十余年的临床研究及真实世界数据证实，抗血管生成治疗联合化疗是经典治疗模式，联合免疫检查点抑制剂可扩大免疫治疗获益人群，一线与靶向治疗联合可进一步提高生存期[5]。
02
最强辅助是怎样炼成的？
如今联合治疗已经成为改善晚期非小细胞肺癌治疗效果的普遍模式，在这些联合治疗方案中，常常会看到抗血管生成药物的身影。不论是与化疗联合、靶向治疗联合还是与免疫治疗联合，都能进一步提高治疗效果，延长患者生存期。
这个“最强辅助”是如何成为百搭单品的？它又是怎样在联合方案中发挥作用的呢？
与化学治疗联合，帮它打入肿瘤内部
抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋于正常状态，并改善一致出于酸性、局部缺氧的肿瘤微环境。这一作用可以使组织渗透压降低、让血管中化疗药物能够进入肿瘤组织，从而使肿瘤内部的化疗药物浓度升高，提高化疗的疗效。
这是抗血管生成药物联合化疗的方案往往优于化疗单药疗效的主要原因。
与靶向治疗联合，两路包抄肿瘤
肺癌患者中最常见的EGFR基因突变的患者，通常采用EGFR-TKI进行单药治疗，也取得了不错的疗效，然而部分患者最终会出现耐药性。
临床前研究发现，VEGF信号通路和 EGFR 信号通路具有共同的下游信号，当肿瘤细胞EGFR通路被阻断后，会转而依赖VEGF通路，使VEGR表达升高。此时联合使用抗血管生成治疗，抑制VEGR，阻断血管生成，将肿瘤生长的另一条通路也斩断，就达到协同抑制肿瘤生长的作用。
例如：
一项III期临床研究(ACTIVE研究)，发现阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗可为总人群带来7个月的中位无进展生存期优势（13.7个月 vs 10.2个月）[6]。
一项名为RELAY研究也证实了，厄洛替尼联合雷莫芦单抗，比起厄洛替尼单药治疗，可以获得7个月的无进展生存期优势（19.4个月 vs 12.4个月）[7]。
与免疫治疗联合，解除肿瘤防护盾
对于不能从免疫治疗中获益的晚期肺癌患者来说，联合治疗能否扩大受益人群至关重要。
当抗血管生成治疗联合免疫治疗时，抗血管生成治疗可以使肿瘤血管正常化，从而增强肿瘤免疫，改善免疫微环境，解除免疫抑制状态，增加T细胞活性及浸润。协同免疫治疗，全方位打击肿瘤，发挥更好的抗肿瘤作用。
在这种情况下，即便是PD-L1低表达或未表达的人群也有望从联合方案中获益。
03
1+1＞2，显著延长生存期！
抗血管生成治疗联合用药试验中最为人熟知的就是Impower150研究了。
IMpower150是第一个探索免疫治疗联合抗血管生成治疗和含铂双药化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性的III期研究，已达到研究终点[7]。
该研究将患者将患者1:1:1随机分配到A，B，C三组，在治疗 4-6个疗程后接受阿替利珠单抗或贝伐珠单抗或两者联合进行维持治疗，直至疾病进展或无临床获益。根据有无肝转移、PD-L1表达进行分层。其主要研究终点为野生型基因的患者（无EGFR或ALK突变的人群）无进展生存期和总生存期。
次要终点为PD-L1表达分层的无进展生存期和总生存期及客观缓解率和安全性。
让我们来看一看联合治疗方案是否更胜一筹？
该研究的三组用药方案分别是：
A组：阿替利珠单抗（A）+卡铂（C）+紫杉醇（P）三药方案，简称ACP。
B组：阿替利珠单抗（A）+贝伐珠单抗（B）+卡铂（C）+紫杉醇（P）四药方案，简称ABCP。
C组：贝伐珠单抗（B）+卡铂（C）+紫杉醇（P）三药方案，简称BCP。
结果如下：
ABCP组的无进展生存期显著长于BCP组（中位PFS：8.3个月 vs 6.8个月）
ABCP组的中位总生存期明显长于BCP组（中位OS：19.2个月 vs 14.7个月）。
而且无论PD-L1 表达、EGFR 或 ALK 突变状态如何，使用B组方案都可以显著改善转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。而对比A组与C组的无进展生存期和总生存期，则无明显差别。
此外，在亚组分析中还观察到，在有EGFR或ALK突变、肝转移、PD-L1阴性患者中，B组治疗方案比C组取得更大的无进展生存期获益。
因此，可证实抗血管生成联合免疫治疗联合化疗模式，可以为酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后、EGFR或ALK 基因突变、PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者提供更好的选择，带来显著的生存获益，且安全风险与之前所报道的单药治疗一致。
根据IMpower-150的研究结果研究，FDA于2018年12月6日批准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇作为转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗方案，已列入NCCN指南。
近年来，从含铂双药化疗，到分子靶向治疗，再到免疫治疗，晚期肺癌治疗格局在飞速地发展，而抗血管生成治疗贯穿始终。在联合治疗方案逐渐突破晚期肺癌患者生存期时，我们也看到抗血管生成治疗确实有着高效的“辅助”功能——与每种治疗都具有协同效应，在不同人群以及同一人群不同治疗阶段均有获益。
而接下来，人们将追求最佳的联合治疗方案（四药联合、去化疗）、最佳给药模式（单抗、小分子抑制剂），以及在不同人群、不同治疗阶段的最佳“排兵布阵”，为晚期肺癌患者带去更长的生存获益。
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肺癌
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参考文献
内容制作
图片来源：IMpower150
责任编辑：觅健科普君
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