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三阴性乳腺癌新疗法
医伴旅
>《待分类》
2021.03.05
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三阴性乳腺癌是指癌组织经免疫组织化学检查后,雌激素受体(
ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程,其远处转移风险较高,内脏转移机会较骨转移高,脑转移几率也较高。
三阴性乳腺癌有多个不同的亚型
,
根据为每个不同的患者确定的生物标志物,可以进行
靶向治疗
。
新兴
的治疗方法
包括
:
靶向
PI3K通路,特别是
用
AKT抑制剂和
紫杉醇化疗,以及靶向雄激素受体,可以单一用药或联合使用,包括细胞周期蛋白依赖性激酶
4/6(CDK4/6)抑制剂。PARP抑制剂也可与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用
。
过去,医护人员依靠化疗来治疗这种疾病。然而,预后差,中位总生存期仅有12到14个月。三阴性乳腺癌可能会累及内脏器官(包括大脑、肺和肝脏),因此,促使人们寻求更有效的系统治疗。
(阿特珠单抗)
最近批准的用于转移性三阴性乳腺癌的全身疗法包括
:
IMpassion130研究的PD-1/PD-L1抑制剂atezolizumab
(
阿特珠单抗
)和
keynote355研究的pembrolizumab
(派姆单抗)。
这些药物联合化疗改善
了
PD-L
1阳性、一线
治疗
、三阴性乳腺癌
患者
的无进展生存
期。
并且,在探索性分析中,使用
阿特珠单抗
的总生存期也得到有效改善。派姆单抗的总生存期数据尚不成熟。
PD-L1测试挑战
关于PD-L1最佳的检测方法,研究人员仍然没有在乳腺癌和其他肿瘤类型中弄清楚。对于三阴性乳腺癌,研究人员正在寻找任何可能成为早期靶点的药物。
PARP
抑制剂
与标准的非烷紫杉醇、非蒽环类化疗相比,
PARP抑制剂被证实对种系BRCA突变携带者在无进展生存方面是有益的。
到目前为止,尽管一线治疗有潜在的趋势,但这些研究还没有显示出总的生存优势。
在
OlympiAD研究中,接受olaparib(
奥拉帕尼
)治疗的患者与未接受治疗的患者的中位无进展生存期分别为
7个月和4.2个月。尽管没有接受过化疗的患者中位总生存期有从14.7个月提高到22.6个月的趋势,但中位总生存期没有差异。
(奥拉帕尼)
在
EMBRACA试验中,与化疗的5.6个月相比,“高效”PARP抑制剂talazoparib(
他拉唑帕尼
)可将无进展生存期提高到
8.6个月。但这两组患者的中位总生存期并没有差异。
目前的研究主要集中于
PARP抑制剂治疗非种系 BRCA突变患者
,哪些潜在的组合可以改善无进展生存期和总生存期,以及如何更好地了解
PARP抑制剂的耐药途径。
Sacituzumab Govitecan
今年,
FDA加速批准了sacituzumab govitecan用于治疗三阴性乳腺癌。
这种新型的抗体
-药物偶联物以Trop-2为靶点,Trop-2是许多实体瘤的一种抗原,包括三阴性乳腺癌。有一个与SN-38有效负载的衔接物,它是母体化合物伊立替康的衍生物,而且更有效。
在一项针对三阴性乳腺癌患者的单臂II期研究中,这些患者在转移性疾病中接受过两次或两次以上的化疗,客观缓解率(主要终点)为31%至34%。在少数患者中观察到完全缓解,值得注意的是,缓解是持久的,平均7到9.5个月。
(派姆单抗)
ASCENT研究是一项随机的III期试验,比较了sacituzumab govitecan和医生选择的化疗方案,目前,已经取得了令人鼓舞的结果,完整的结果还在等待中。
PI3K / AKT通路
在
PAM-50
试验中,
80%的
三阴性乳腺癌属于基底样簇,但在基底样和非基底样中又有许多亚型。
每一种
亚型都反映了不同的预后、化疗反应以及不同的分子靶点,这可以对三阴性乳腺癌的特定亚型进行个
性
化治疗。
LOTUS研究是一项随机II期试验,评估
单独使用
紫杉醇或联合
使用
AKT抑制剂ipatasertib
(
帕他色替
)
的疗效,结果令人
欣喜
。
意向治疗组的无进展生存期从
4.9个月提高到6.2个月,有PIK3激酶改变的患者从4.9个月提高到9个月。此外,在意向治疗人群中
,总生存期从
16.9个月
提高到
25.8个月,生物标志物组也有
受益的趋势。目前,正在进行
III
期研究。
PAKT2研究进一步支持了该通路的作用。
这是一项针对一线三阴性乳腺癌的随机
II期研究,研究
另一种
AKT抑制剂capivasertib联合紫杉醇或
单用紫杉醇的疗效。意向治疗组和
PI3激酶改变组的无进展生存期均有所改善,从3.7个月
提高到
9.3个月。意
向治疗组再次显示了总体生存的益处(
12.6个月
至
19.1个月
)。这些结果将在
III
期研究中进行。
联合治疗
三阴性乳腺癌的另一个未来方向是
PARP抑制剂和检查点抑制剂
相
结合。
临床前研究表明,
PARP
可上调乳腺癌细胞系和动物模型中的
PD-L1表达,并且两者的结合提高了体内治疗效果。
(德瓦鲁单抗)
II期TOPACIO研究,
在接受
niraparib
(
尼拉帕尼
)和
pembrolizumab
(派姆单抗)治疗的
47例可评估的
转移性三阴性乳腺癌患者中,客观缓解率为
21%。5
例患者有完全缓解,另外
5
例有部分缓解。在
15例
有
BRCA突变的患者中,无论是体细胞还是种系,47%
的患者均有反应。
MEDIOLA研究
中,包括
34
例种系
BRCA1/2突变
和
HER2阴性转移性乳腺癌患者,57%为三阴性疾病。所有患者均接受olaparib
(奥拉帕尼)和
durvalumab
(
德瓦鲁单抗
)联合治疗。在
30
例可评估的患者中,
80%
的患者在
12周时达到了疾病控制的主要终点。
评估PARP抑制剂和免疫疗法组合的多项其他研究正在进行中。
雄激素受体途径
在一项雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的
II期研究
中发现,
enzalutamide
(
恩杂鲁胺
)
在
雄激素受体阳性
率
为
10%或更高
的
患者中
,
临床受益率为
33%。
少数患者出现部分或完全反应,但无进展生存的改善不是很明显。
专家们一直在探索其他方法来靶向雄激素受体阳性三阴性乳腺癌。一项针对雄激素受体抑制剂
bicalutamide
(
比卡鲁胺
)和
CDK4/6抑制剂palbociclib
(
帕博西林
)的
II期研究,
在
33
例
雄激素受体阳性、雌激素受体阴性
的
转移性乳腺癌患者中发现,
帕博西林
和比卡鲁胺都
具
有活性
。
这项研究达到了主要终点,三分之一的患者在6个月时没有进展。尽管对雄激素受体表达水平较高的患者更有益,但无法做出明确的结论。这表明,仍然没有最佳的雄激素敏感疾病的生物标志物。
临床前数据表明,
PARP抑制
剂
与
PI3激酶抑制的新组合改善了
种
系
BRCA和野生型三阴性乳腺癌细胞模型的肿瘤反应。
这使得
10大癌症研究联盟对 talazoparib
(
他拉唑帕尼
)与
gedatolisib
(
吉托利司
)组合进行研究,
gedatolisib是一种双
重
PI3K mTOR抑制剂。
专家建议
根据研究结果和新出现的数据,
Wisinski
博士列出了
以下几种治疗三阴性乳腺癌的方法。
对于转移性三阴性乳腺癌患者
的一线治疗
,
首先
考虑进行
PD-L1肿瘤检测。
如果患者
PD-L1检测呈阳性,
则考虑使用
atezolizumab
(阿特珠单抗)或
pembrolizumab
(派姆单抗)进行化疗。如果患者的检测为阴性,并且有种系
BRCA突变,
则考虑使用
olaparib(
奥拉帕尼)或
talazoparib(
他拉唑帕尼
)。
考虑在一线及以上治疗方案中对患者进行试验总是合理的,以便将来的进一步治疗。此外,如果患者有种系BRCA突变,可以考虑其他化疗药物,PARP抑制剂,或者在之前2种化疗方案中使用sacituzumab govitecan。
值得注意的是,三阴性乳腺癌有多个不同的亚型,可以根据每个患者的生物标记进行靶向治疗。
有多种
新的
靶向疗法,包括
PARP抑制剂
,
用于种系中的其他
DNA损伤修复基因或体细胞BRCA1/2突变
。
靶向
PI3
K
途径,特别是
与
AKT抑制剂和
紫杉醇
化疗
相结合
,是另一种选择。
当然,也可以考虑使用单一药物或联合其他药物
(包括CDK4/6抑制剂)
靶向雄激素受体。
参考资料:
ASCO官网
https://ascopost.com/issues/november-10-2020/recently-approved-and-emerging-therapies-for-triple-negative-breast-cancer/
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