耐药性可以说是晚期癌症患者面临的主要问题，即使是有效的治疗最终也可能失败。近日，澳大利亚团队发表在《科学》杂志上的一项新研究发现，癌细胞相关基因一旦暴露在靶向抗癌药物前，其在复制过程中会大幅提升变异几率，进而使癌细胞发展出耐药性。这项研究揭示了癌细胞产生耐药性的基本生存策略，为晚期癌症患者提供了新的治疗策略。
癌细胞会积累遗传变异，使它们有可能逃避治疗。但是，这种情况是如何发生的，以及该过程是否可以作为癌症治疗的靶标，一直以来难以捉摸。因此，为了揭示影响癌症耐药性的潜在因素，研究人员分析了癌症患者接受靶向治疗前后的活检样本。
研究发现，与接受靶向治疗前癌症患者的活检样本相比，接受靶向治疗后的癌症患者显示出更高水平的DNA（脱氧核糖核酸）损伤。
同时，研究人员使用全基因组测序来分析靶向治疗如何导致癌症基因组加速进化。结果显示，暴露于靶向治疗的癌细胞会经历一种“应激诱导突变”的过程，其产生随机基因变异的几率显著高于未接触抗癌药的癌细胞，黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多种癌症都能利用该机制发展耐药性。
研究进一步调查了癌细胞应激诱变的机制，发现雷帕霉素靶蛋白（MTOR）在癌细胞“应激诱导突变”中发挥了关键作用。
MTOR是一种传感蛋白，当正常细胞遇到环境压力时，可以告诉正常细胞停止生长。在进行抗癌治疗时，MTOR信号传导会改变与癌细胞DNA复制和修复相关的基因表达。例如，将负责DNA复制的聚合酶从“高保真”状态变得容易“出错”。这导致癌细胞出现更多的基因变异，最终加剧了对靶向治疗的耐药性。
研究进一步发现，提升基因复制过程中的错误发生率只是暂时的，一旦癌细胞发展出耐药性后，就会回到正常的高质量DNA复制过程，以确保自身生存。
基于这项研究，研究人员提出，将常规靶向抗癌药物与靶向DNA修复机制的药物联合使用，或可改进现有的抗癌疗法。
为了验证这一假设，研究人员在胰腺癌的小鼠模型中测试了抗癌药物与靶向DNA修复机制药物联合使用的效果。结果发现，与单独靶向抗癌药相比，联合用药能大幅减少小鼠体内的癌细胞。
该项突破性的研究开辟了新的抗癌治疗策略，或在已经产生耐药性的癌症中更有效。
（环球医学编辑：余霞霞）
Science. 2020 Jun 5;368(6495):1127-1131. doi: 10.1126/science.aau8768.
MTOR Signaling Orchestrates Stress-Induced Mutagenesis, Facilitating Adaptive Evolution in Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32499442
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