2021年3月31日，中国国家药监局（NMPA）药品批准证明文件待领取信息显示，基石药业申报的阿伐替尼 (Avapritinib，曾用中文名:阿泊替尼) 和 再鼎医药申报的瑞派替尼（Ripretinib，曾用中文名:瑞普替尼）均在中国获批上市。这两个药物的获批，开启了中国胃肠道间质瘤（GIST）患者精准治疗的新纪元！
阿伐替尼和瑞派替尼在NMPA获批简介
中文名 | 英文名 | 适应症 | 申请单位 | 审批时间 |
阿伐替尼 | Avapritinib | 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者 | 基石药业(苏州)有限公司 | 2021/03/30 |
瑞派替尼 | Ripretinib | 用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者 | 再鼎医药(上海)有限公司 | 2021/03/30 |
药物获批临床证据
其实，美国FDA相继在2020年1月和5月分别宣布批准阿伐替尼和瑞派替尼上市，适应症与国内获批一致。在国内，2020年中国首部《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中也已经推荐这两个药物用于GIST系统性治疗：
阿伐替尼 (阿泊替尼）被推荐用于一线治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）以及三线治疗失败后的GIST患者（2A类证据，II类推荐），这也使得我国对于PDGFRA D842V 突变患者治疗首次有了指南级证据；
瑞派替尼（瑞普替尼)以I级推荐（1类证据）写入三线治疗失败后的转移性GIST的治疗，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。
在欧盟，阿伐替尼也已获批用于治疗携带PDGFRA D842V突变无法切除或转移性GIST患者。可见这两个药物早已在全球范围内得到认可。
关于阿伐替尼，它是一款强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂，可直接与KIT和PDGFRA激活性突变的激酶构象结合，进而起到肿瘤抑制作用。目前，在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致，而阿伐替尼可抑制该部位突变，从而产生强效临床活性。临床前研究显示，其作为Ⅰ型激酶构象抑制剂，它较Ⅱ型激酶构象抑制剂而言可更强效、精准地抑制PDGFRA D842V和KIT D816V突变[1]。
据报道，本次获批是参考在NAVIGATOR研究基础上进行的中国人群I/II期初步桥接研究结果。研究入组了PDGFRA或KIT突变的不可切除或转移性GIST患者或既往接受过≥2线TKI治疗的患者。结果表明，阿伐替尼在携带PDGFRA D842V突变的中国GIST患者中初步显示出了显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性：在300mg每日一次的剂量下，8例携带PDGFRA D842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，总体缓解率(ORR)为62.5%。在至少接受过3线既往治疗的（4L+）GIST患者中也显示出一定的疗效，研究者评估的ORR为26.1%[2]。
而关于瑞派替尼，一种新型的酪氨酸激酶抑制剂, 通过双重作用机制广泛抑制KIT和PDGFRA激酶信号传导。它是首个获批的针对靶向开关口袋的TKI药物，也是首个广谱KIT抑制剂。
瑞派替尼本次获批基于INVICTUS III期临床研究结果，该研究随机(2:1)双盲入组了129例既往接受过≥4线治疗的GIST患者，进行瑞派替尼或安慰剂治疗。结果显示，瑞派替尼组的中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月，而安慰剂组仅为1.0个月（HR 0.15，p<0.0001）；客观缓解率（ORR）为9.4％，而安慰剂组为0％（p=0.0504）；中位总生存期（mOS）为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月，并且死亡风险降低了64%（HR 0.36）[3]。
INVICTUS研究的随机双盲部分中治疗组和对照组的中位无进展生存曲线
GIST基因检测的重要性
胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一种可能发生在消化系统任何部位的软组织肉瘤。每年中国约有1.4万-2.1万新诊断患者。综合文献报道，超过90%的患者携带KIT或者PDGFRA的突变。
值得一提的是，除了胃肠道间质瘤，阿伐替尼未来还有望惠及更多患者。全球范围内，阿伐替尼针对晚期和惰性系统性肥大细胞增生症（SM）患者的临床开发正在进行，SM也是一种由KIT D816V突变基因驱动的罕见病。
既往的错误观念认为：GIST患者不用检测了，直接服用伊马替尼即可。但显然该观念与精准医学理念有悖。基因检测不仅指导用药决策，不同突变亚型影响靶向药物的疗效，还可进行预后预测，未来甚至可辅助危险度分级，基因检测有着非常重要的意义。
以下总结了GIST治疗中目前上市或在研靶向药物概览图，以及目前中国指南推荐依据基因型进行治疗决策的概览图：
GIST患者基因突变频率及靶向治疗药物临床证据概览
中国《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》晚期治疗概览
与传统检测方法相比，NGS基因检测可以一次性平行检测几百甚至上千个基因，筛查用药的可能性。燃石医学基于全球领先的NGS检测技术，已开发出了适用于GIST的多种检测产品，全面覆盖GIST患者的用药机会。相信随着越来越多的临床和检测数据积累，未来GIST的靶向治疗药物研发会迎来更高的浪潮，甚至在免疫治疗方面也能取得突破，造福更多患者。
参考文献
[1] Dhillon S. Avapritinib: First Approval. Drugs. 2020;80(4):433-439.
[2] 基石药业在2020年CSCO年会上公布GIST精准靶向药阿泊替尼在中国人群的桥接研究初步结果. https://www.cstonepharma.com/html/news/2747.html
[3] Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6. Epub 2020 Jun 5.
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入产品验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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