研
究
背
景
根据国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌已经成为全球第一大癌, 对广大女性患者的健康造成了极大的威胁[1]。广东省人民医院乳腺中心廖宁教授团队一直致力于乳腺癌的精准治疗研究，在乳腺癌分子检测领域已发表多项有重要临床医学意义的研究成果。
分子分型和基于病理的疾病分类是乳腺癌治疗策略选择的基础，基因组检测也已经揭示了乳腺癌的多个潜在的可治疗的靶点。基于这些进展，多种靶向治疗乳腺癌的药物也已经获批上市。然而，以往的关于乳腺癌基因组学的研究大部分来自西方国家的人群，目前仍然缺乏针对中国乳腺癌群体的大规模组学研究，极大地限制了中国乳腺癌群体的精准治疗。
经过数年的研究和探索，廖宁教授团队系统性分析和比较了中国和西方人群乳腺癌的分子特征，该研究成果于2021年4月21日正式发表于肿瘤学前沿（Frontiers in Oncology）杂志（IF 4.848）。
研
究
结
果
大样本中国早期乳腺癌分子突变谱
本研究总共入组了589例Ⅰ-Ⅲ期早期乳腺癌患者，其中54.5%为HR+/HER2−型, 11.5%为三阴型，29.7%为HER2过表达型，4.2%为不明分子亚型。通过燃石OncoScreen plus®总共检出来自418个基因的5,592个体系突变，检出阳性率为98%。其中TP53 (47.0%)、PIK3CA (45.0%)以及ERBB2(30.0%)是突变频率最高的三个基因，其他突变频率≥10%的基因还包括：CDK12 (18.0%), GATA3 (15.0%), CCND1 (12.0%), FGF19(11.0%), FGFR1 (10.0%)。进一步分析了基因突变情况与患者临床基本特征之间的联系，发现其与肿瘤T分期，淋巴结是否转移，甚至初诊年龄都存在显著性差异。
图1. 589例中国乳腺癌患者的不同分子分型基因突变谱特征
中西方乳腺癌基因突变谱差异
为了比较中西方乳腺癌患者的不同基因组特征，我们对比了广东省人民医院乳腺癌患者和TCGA数据库中西方人群的乳腺癌患者的基因组特征。与TCGA队列人群相比，中国乳腺癌患者诊断为乳腺癌的中位年龄要年轻得多(中国人群为48岁，西方人群为58岁，P<0.001)。但是，中国人群的三阴性乳腺癌(中国人群为11.5%，TCGA为18.4%，P<0.001)和浸润性小叶乳腺癌(中国人群为2.4%，TCGA为19.0%，P<0.001)的发病率却显著低于西方人群。
廖宁教授团队发现与TCGA队列相比，中国年轻乳腺癌患者（≤35岁）在TP53中(51% vs 30%)和ERBB2(34% vs 24%)的突变率高于西方人群，但是中国乳腺癌患者的PIK3CA(25% vs 30%)和GATA3(15% vs 24%)突变频率却明显低于西方人群。在三阴性乳腺癌方面，中国人群队列的PIK3CA中的突变率较高（25% vs 14%），但是TP53（79% vs 90%）和PTEN（12% vs 22%）的突变率却低于TCGA队列。对于侵袭性小叶乳腺癌方面，中国人群乳腺癌在CDH1（86% vs 54%）和PIK3CA（79% vs 37%）中的突变率高于TCGA队列。
中国乳腺癌人群胚系致病突变谱
通过对589例乳腺癌患者的白细胞检测，发现有11.2% (66/589)的患者存在胚系致病或可能致病突变：主要包括：BRCA2 (n=19)、BRCA1 (n=15)、ATM (n=4)、BARD1 (n=1)、BRIP1 (n=2)、CDH1 (n=3)、CHEK1 (n=1)、FANCA (n=3)、 FANCL (n=1)、MUTYH (n=4)、PALB2 (n=6)、PMS2 (n=1)、PTEN (n=1)、RAD51C (n=2)、SDHA (n=1)、TP53 (n=2)。另外基于不同的分子分型分类，发现HR+/HER2−、HR+/HER2+、HR-/HER2+以及三阴型乳腺癌分别有39例、10例、6例、10例存在以上胚系致病或可能致病突变，而存在BRCA1/2胚系突变的则分别为21例、3例、4例、5例。
免疫治疗疗效预测因子
免疫治疗已成为晚期三阴性乳腺癌重要的治疗选择，本研究从基因水平分析了可能跟免疫治疗疗效相关的疗效预测因子如CD274、POLE、POLD以及TMB水平等。研究结果显示有1.4% (8/589)患者出现CD274基因变异，其中6例为CD274扩增；POLE、POLD基因突变频率分别为3.4% (20/589)和2.2% (13/589)。另外发现TMB水平的中位值为4个突变/Mb，只有5.7%的患者TMB≥10个突变/Mb，通过与TCGA数据库对比，发现中国乳腺癌队列与TCGA队列人群TMB水平并无显著性差异，但对于TCGA数据细分非裔美国人群队列却看到了一定的差异。
图2. 中国人群与TCGA队列人群TMB水平对比
乳腺癌信号通路基因变异情况
本研究还进一步分析了乳腺癌PIK3CA-AKT信号通路，Cell Cycle信号通路, FGFR信号通路以及HRR信号通路基因突变特征。在PIK3CA-AKT信号通路中，主要的基因突变为PIK3CA (45%)、PTEN (7.5%)和AKT1 (5.9%)。
针对于AKT基因，廖宁教授团队跟燃石合作的另一篇关于中国人群的AKT突变研究也已于近日发表[2]，研究通过燃石OncoScreen plus®检测了来自广东省人民医院的411例乳腺癌患者，结果显示AKT突变频率为9.98%，通过对比TCGA队列人群发现来自中国乳腺癌检出更高的AKT1突变频率，但AKT与AKT3突变频率却低于TCGA队列。有趣的是，AKT1 E17K突变只在中国人群中检出，而TCGA队列人群却未发现。在Cell Cycle信号通路中，主要的基因突变为CCND1 (45%)、MYC (11%)和CDKN1B (3.0%)；在FGFR信号通路中，FGF19与FGFR1为最主要的两个突变基因，分别达到11%和10%，其次是FGF4和FGF3。对于HRR（同源重组修复）通路，在维持基因组的稳定性方面扮演着非常重要的作用，目前其它癌种当中有针对于HRR缺陷的多种靶向药物PARPi获批。本研究队列发现在乳腺癌中，CDK12是HRR通路突变频率最高的基因达到18.2%，其次分别是PTEN (7.5%)、NBN (6.3%)、 BRIP1 (4.3%)、RAD51C(4.8%)、BRCA1 (2.7%)、FANCD2 (2.7%)、PALB2 (2.4%)、 BRCA2(2.2%)、ATM (2.2%)、POLD1 (2.0%)和FANCI (2.0%)。
图3. 中国乳腺癌人群HRR通路相关基因突变谱特征
结
论
启
发
本研究通过NGS大Panel测序技术描绘了中国乳腺癌人群分子突变谱，揭示了与乳腺癌恶性特征相关的基因组变化和突变特征，这在临床测序和精准医学时代具有很重要的意义。此外，该研究还进一步对东西方乳腺癌分子突变谱进行了新的分析对比，这对于了解中西方乳腺癌的差异以及肿瘤个性化治疗提供了一定的基础。
以该研究成果为出发点，廖宁教授团队将进一步扎根于中国乳腺癌患者人群，开展创新的诊断、治疗技术，为中国乳腺癌患者更好的治疗而砥砺前行。
专 家 介 绍
廖宁
主任医师
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任、教授
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
参考文献：
[1]. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
[2]. Wen L, Zhang G, Ren C, Li X, Mok H, Jia M, Wang Y, Chen B, Li K, Cao L, Li C, Xiao W, Lai J, Lin J, Wei G, Li Y, Zhang Y, Chen X, Liao N. Characterization of AKT Somatic Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Manag Res. 2021 Apr 7;13:3055-3065.
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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