基因时间|学术快讯 分子亚型指导下脑转移瘤的管理最新综述

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本期“基因时间”学术快讯邀请到了首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张传宝博士对近期发表在Nature Reviews Neurology上的脑转移瘤管理最新综述进行分享，详情如下：

本文编译经由张传宝博士审核

虽然局部治疗仍是多数脑转移瘤患者的主要治疗方式，但越来越多的全身性治疗方案应用于临床。该综述探讨了非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移、乳腺癌脑转移及黑色素瘤脑转移的靶向治疗临床挑战和研究进展，提示存在某些特定分子变异的患者亚群，可应用相应的靶向药物，用药后生存率得到显著提高。

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非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移：

NSCLC是脑转移瘤中最常见的瘤种。最新的脑转移分级预后评估研究发现，肺腺癌患者如携带EGFR突变或ALK重排，具有较好的预后。肺癌突变联盟的一项多中心研究表明，64%的NSCLC脑转移瘤患者可检出致癌驱动基因突变。NSCLC的NCCN指南建议对患者进行EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET和NTRK突变检测，而EGFR和ALK酪氨酸抑制剂（TKI）在NSCLC脑转移瘤的颅内疗效已得到充分证实（图1）。

图1.不同靶向药物在非小细胞肺癌脑转移中的应用

其中最引人瞩目的当属三代药物奥希替尼。根据FLAURA研究，奥希替尼治疗组患者的颅内客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS）均优于一代EGFR-TKI，目前奥西替尼已作为EGFR突变NSCLC脑转移瘤治疗的首选药物。类似地，三代ALK-TKI劳拉替尼能够有效克服已知的ALK耐药突变，兼具更好的血脑屏障通透性及颅内有效性。此外，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼已获FDA批准用于晚期非小细胞肺癌。拉罗替尼获批用于治疗携带NTRK基因融合的NSCLC患者（脑转移患者ORR达71%），而另一款对脑转移瘤有潜在疗效的药物恩曲替尼则获批于携带NTRK或ROS1融合突变的实体瘤患者。免疫检查位点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors，ICIs）可用于治疗驱动基因野生型的NSCLC患者。研究表明，PDL1表达是预测NSCLC脑转移瘤中ICI有效性的生物标志物。

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乳腺癌脑转移：

在转移性乳腺癌患者中，近50% HER2阳性、25%-46%三阴性乳腺癌和10%-15%的雌激素受体阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，会发生脑转移。HER2跨膜酪氨酸激酶，通过多种下游途径维持细胞存活和促进细胞增殖，在脑转移瘤中表达上调。针对HER2的靶向治疗中，小分子HER2-TKI（拉帕替尼，来那替尼，以及图卡替尼）、单克隆抗体（特别是曲妥珠单抗）目前在乳腺癌脑转移瘤中得到成功应用。在II期PATRICIA研究中， 高剂量曲妥珠单抗加帕妥珠单抗被用于进展性HER2阳性乳腺癌脑转移瘤患者。结果发现有51%的患者临床获益。

PI3K信号通路激活亦常见于乳腺癌脑转移瘤，如PIK3CA突变和PTEN缺失。一款针对PI3K的抑制剂(GDC-0084)正处于临床试验阶段（NCT03765983，NCT03994796）。在BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者中，近半会发生脑转移。BRCA1和BRCA2均为抑癌基因，参与DNA双链损伤修复。而PARP家族成员也属于DNA双链断裂修复的关键基因。BRCA1/2突变的肿瘤对PARP抑制剂更为敏感。PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕尼（talazoparib）已获FDA批准用于治疗BRCA1和BRCA2相关的转移性乳腺癌（图2）。

图2.不同靶向药物在乳腺癌脑转移中的应用

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黑色素瘤脑转移：

黑色素瘤脑转移属第三类常见脑转移瘤。BRAF突变在黑色素瘤脑转移中发生率可达50%，该变异提示维莫非尼、达拉非尼用药获益。在非脑转的转移性黑色素瘤中，BRAF和MEK抑制剂联合使用比单独使用BRAF抑制剂效果更优，但脑转移瘤中双药联用的疗效仍缺乏前瞻性研究（图3）。

图3.不同靶向药物在BRAF突变黑色素瘤脑转移中的应用

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治疗响应评估：

通过液体活检监测EGFR T790M、HER2或BRAF等分子突变在用药过程的变化，可监控脑转移患者的靶向药物治疗效果。研究表明脑脊液液体活检对监测颅内疾病的特异性要更优于血浆。

总 结

脑转移瘤的靶向药物研究发展迅猛，但大多数靶向药物在颅内转移灶和原发灶中的耐药机制是否相同仍有待阐明。未来，我们需要对分子信号通路有更深了解，并结合创新性临床转化试验，方可在脑转移瘤治疗中有进一步突破。泛生子Onco PanScan^TM基因检测产品可实现脑转移瘤诊疗所需的上述所有基因及其他关键分子变异的检测，为脑转移瘤患者的诊断、预后、治疗等方面提供帮助。

专家简介

张传宝 博士 

• 医学博士，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科医师

• 主要从事脑肿瘤的临床诊疗及科学研究。前期依托国家神经系统疾病临床医学研究中心和首都医科大学附属北京天坛医院丰富的临床病例资源、北京市神经外科研究所优质的基础研究条件及江涛教授、贾旺教授团队完善的转化医学研究平台，发现了肿瘤细胞纯度、免疫细胞浸润程度、异柠檬酸脱氢酶1 和2(IDH1/2)突变、PD-L1/2 等在脑肿瘤发生发展过程中的重要生物学及临床意义，为深入研究脑肿瘤发生及进展机制奠定了基础

• 主持国家自然科学基金青年基金1项、北京市基金项目1项。研究成果以第一或通讯作者共发表SCI 论文30 篇，总影响因子170，获得国家发明专利授权1 项。其中2 篇论文发表于肿瘤领域著名期刊Clinical Cancer Research (IF=10.107)，1 篇发表于神经肿瘤领域顶级期刊Neuro-Oncology (IF=10.247)