▎药明康德内容团队编辑
上周末，CRISPR基因编辑领域获得重大突破。Intellia Therapeutic和再生元（Regeneron）联合宣布，合作开发的体内基因编辑疗法NTLA-2001不但一次治疗后显著降低患者体内致病蛋白的水平，而且表现出良好的安全性。Intellia Therapeutic公司联合创始人和CRISPR基因编辑领域的先驱，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授表示，CRISPR基因编辑从最初的基础科学发现到转化进入临床研究只用了不到10年的时间，在她的记忆中，这是转化速度最快的科学技术之一。CRISPR基因编辑的未来将走向何方？下面我们来看一看Jennifer Doudna教授在近日进行的访谈中分享的洞见和Intellia公司的布局。▲Jennifer Doudna教授（图片来源：The Royal Society, CC BY-SA 3.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0>, via Wikimedia Commons）
Jennifer Doudna教授表示，在临床药物开发方面，如何将CRISPR基因编辑系统递送到身体中想要靶向的组织或细胞中仍然是业界需要解决的挑战。Intellia公司目前使用的是基于脂质纳米颗粒（LNP）的递送技术平台。它表现出将CRISPR基因编辑系统有效递送到肝脏中的能力。同时具有多种其它优势，包括免疫原性较低，提供重复给药的可能，能够被身体降解等等。▲靶向肝脏脂质纳米颗粒递送平台简介（图片来源：Intellia公司官网）
上周末公布的临床试验结果显示，利用这一递送技术开发的NTLA-2001将转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）患者血清中的转甲状腺素蛋白水平（TTR）平均降低87%，显示出良好的基因编辑效果。▲NTLA-2001降低TTR水平的初步临床结果（图片来源：Intellia公司官网）
利用这一递送技术，Intellia公司已经在开发用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）的体内基因编辑疗法。它通过在肝脏敲除KLKB1基因，降低激肽释放酶（kallikrein）活性，旨在通过一次治疗，显著降低患者疾病发作频率。在非人灵长类动物（NHP）模型中，一次治疗能够将激肽释放酶降低到影响疾病发作频率的水平，并且保持一年。该公司计划在今年注册首位临床试验患者。▲治疗HAE的体内基因编辑疗法在非人灵长类动物模型中显著降低激肽释放酶活性（图片来源：Intellia公司官网）
使用这一递送技术，Intellia不但可以精准地在肝脏敲除功能异常的基因，还能够精准植入具有正常功能的基因。该公司治疗Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的在研疗法分为两步，首先使用LNP递送的基因编辑疗法敲除表达突变蛋白的基因，然后借助LNP递送的基因编辑系统，在肝细胞的基因组中精确地切开DNA，辅助由腺相关病毒（AAV）递送的正常基因的插入。▲通过基因编辑可以在敲除突变基因后，精确导入表达正常蛋白的基因（图片来源：Intellia公司官网）
在非人灵长类动物模型中，这一疗法已经能够带来正常人类抗胰蛋白酶的表达水平（见下图）。将CRISPR基因编辑系统靶向递送到肝脏相对来说比较容易实现，因为“在身体里，肝脏本来就是个吸收大量分子的器官”，Doudna教授说。然而，将基因编辑系统递送到其它组织和器官中却不是那么容易。“编辑大脑、心脏或者肌肉细胞具有巨大的医疗潜力，但是目前我们还没有真正有效的工具将编辑系统引入到这些细胞中。”Intellia公司在开发靶向肝脏以外组织的递送系统方面最近也获得进展。今年3月，该公司宣布使用骨髓定向的LNPs，在小鼠模型中成功对造血干细胞和祖细胞进行了体内基因编辑，而且基因编辑的水平预计能够在镰刀型细胞贫血症患者中达到功能性治愈效果。Doudna教授表示，使用不同的病毒载体或者类病毒颗粒技术，研究人员已经在将CRISRP系统靶向递送到大脑、心脏和肌肉等肝脏以外的组织方面取得一定进展。“我对这方面未来几年将会出现的创新感到非常兴奋。”她说。目前，CRISPR基因编辑的大多数应用仍然是体外基因编辑。这种策略从患者体内收集细胞，在体外进行基因编辑改造，然后再输回到患者体内。镰刀型细胞贫血症是个尤其适合CRISPR靶向的疾病，因为它由单基因突变导致，而且造血干细胞能够被收集、编辑，然后再输回患者体内，Doudna教授表示。Intellia公司与诺华（Novartis）联合开发的OTQ923/HIX763是一款利用基因编辑，将表达胎儿血红蛋白的基因导入患者造血干细胞的细胞疗法，目前1/2期临床试验已经展开。体外基因编辑的另一个主要研究方向是通过基因编辑系统制造治疗癌症或者自身免疫性疾病的细胞疗法。这是Intellia公司的主要开发方向之一。该公司的细胞工程化技术通过利用CRISPR-Cas9基因编辑不但能够对多种细胞进行多个步骤的基因工程改造，而且能够维持细胞的健康，并且减少不必要的基因变异的发生。▲Intellia的细胞工程化技术平台可以优化细胞的健康和功能（图片来源：Intellia公司官网）
该公司的在研疗法NTLA-5001是一款潜在“best-in-class”的靶向WT1的T细胞疗法，用于治疗急性髓系白血病（AML）。WT1是在超过90%的AML母细胞中过度表达的抗原。NTLA-5001使用基因编辑技术，在去除T细胞的先天TCR的同时，引入靶向WT1的高亲和力TCR。▲NTLA-5001简介（图片来源：Intellia公司官网）
在小鼠实验中，这款在研疗法已经表现出强力的抗癌活性（见下图），预计今年该公司将递交IND申请。Doudna教授在访谈中指出，随着CRISPR基因编辑技术的进步，它还能够影响医疗健康领域以外的产业，其中农业可能是最先获益的产业。传统杂交方法可能需要几个月到几年的时间，而CRISPR技术能够在“不改动其它地方”的情况下对特定的基因进行操作。“这让人们可以做很多事来解决气候变化带来的挑战，例如应对干旱情况，以及在植物中引入防护病虫害的特征。”她说。参考资料：
[1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved July 1, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
[2] Intellia Therapeutics Announces Pricing of Public Offering of Common Stock. Retrieved July 1, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-announces-pricing-public-offering-common-2
[3] How CRISPR gene editing will treat diseases in future: Nobel-winning Intellia co-founder Jennifer Doudna. Retrieved July 1, 2021, from https://www.cnbc.com/2021/06/30/how-crispr-gene-editing-will-treat-disease-intellia-founder-doudna-.html
[4] Intellia Corporate Overview. Retrieved July 1, 2021, from https://ir.intelliatx.com/static-files/a57908a6-aaca-404d-9072-32471cd3d41e
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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