秦王嬴政期间，有大臣说各国来到秦国的人给秦国造成了混乱，建议将他们驱逐出境。嬴政同意了。
楚国人李斯也被驱逐，临走前，他给嬴政上书说，各国的人在之前为秦国做出了很多贡献，如果把他们都赶走了，不是都去帮助敌国了吗？这就是著名的《谏逐客书》。
嬴政看了之后，下令把李斯找回来，撤销逐客令。走到半途的李斯于是返回。
秦国因此开始对各国有声望和地位的人开始拉拢，不服从的则暗中将其刺杀，因此削弱了各国的基础，最终将其逐个兼并。
嬴政听说了韩非的才能，准备要任用他。李斯因此很嫉妒韩非，就对嬴政说，韩非是韩国人，不会为秦国尽力的。嬴政就下令把韩非关了起来。李斯又派人给韩非送毒药，韩非陈述无门，自杀而死。等嬴政后悔的时候，已经晚了。
秦始皇称帝后，李斯上书说，现在的儒生借古讽今、批评时事，应予以制止，把秦史之外的史书烧毁，官府收藏之外的《诗》、《书》、诸子百家著作也应焚毁，私下谈论、借古讽今的应该处死，只保留医药、占卜、种植的书。秦始皇同意了。
秦始皇经常秘密出行。一次出行看见李斯的随行队伍庞大，很不高兴。有人就告诉了李斯，李斯听说后就收敛了。秦始皇见自己的行踪泄露而大怒，将当时跟自己随行的人全部杀死。
秦始皇出巡云梦，胡亥、李斯随行，中途秦始皇病重，就令赵高给长子扶苏写信，信却被赵高压下。秦始皇死后，李斯秘不发丧，各地仍照旧供给饮食、上奏，宦官则在秦始皇的车中批复，只有胡亥、赵高及受宠的几个宦官知道内情。
此时，赵高劝胡亥编造秦始皇的遗诏，杀死扶苏，立胡亥为太子。但赵高又觉得这事应该取得李斯的支持，就去劝李斯，说李斯在各方面都弱于蒙恬，如果扶苏即位，必定任用蒙恬为丞相，不如共同扶持胡亥。
李斯听了，觉得有理，于是共同谋划，假传秦始皇的遗诏，令蒙恬和扶苏自杀。
扶苏不听蒙恬的劝阻，自杀而死，蒙恬最后也自杀而死。
天下反秦兵起，秦二世多次斥责李斯无力治乱，李斯又怕秦二世发火，又束手无策，但又怕失去官位，就劝秦二世施行苛政，让百姓疲于自保、无心作乱。秦二世采纳李斯的建议之后，百姓更加惊恐，反叛之心更加强烈了。
赵高怕大臣们弹劾他，就对秦二世说，您不必事事关注，假如处理不当，就会影响自己的形象，不如由我去接待他们的奏报。于是秦二世就不再上朝了。
赵高怕李斯因此不满，就去对李斯说，您应该去劝劝皇上啊。李斯说，我很想去，但现在没有机会啊。赵高说，那等皇上有时间的时候，我就通知您。
于是赵高专找秦二世正玩得高兴的时候通知李斯。几次之后，秦二世不禁大怒：“怎么我一休息，他就来奏报？这不是欺负我年轻吗？”赵高趁机说，李斯想要提高自己的位置，盗贼陈胜等人就在他的儿子李由负责的区域附近，但李由只守不攻，听说他们还有书信往来，现在李斯在外面的势力，可比陛下您还要大啊。于是秦二世就派人去核实。
李斯听说之后，就上书揭发赵高的罪行。秦二世却把这事告诉了赵高。赵高说，李斯现在忌讳的只有我一个人，如果把我干掉了，他就可以为所欲为了。
此时，各地叛乱更加严重，李斯等几个大臣就上书规劝秦二世，建议减少百姓的劳务和赋税。秦二世大怒，将李斯等人关押起来，把李斯交给赵高处理。李斯的家人和宾客也全被逮捕。李斯不堪赵高的酷刑，只好认罪。同时李斯仍上书为自己辩护，奏书却被赵高扔到一边去了。
最后，李斯被判腰斩，与他的次子一起赴刑。李斯对儿子说：“我真想再和你牵着狗去打猎，但再也不能了！”父子二人相对痛哭。李斯一家三族也都被杀死。
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