猴头菇（Hericium erinaceus）形如狮鬃，是一种中药材，主治消化不良、神经衰弱、身体虚弱。
昆士兰大学的Frederic Meunier教授“想科学地确定它们对脑细胞的潜在影响”，于是其研究组使用猴头菇提取物进行培养，发现了猴头菇中存在可以促进神经生长并增强记忆力的活性化合物。这一发现有望治疗和预防阿尔茨海默病等神经退行性认知障碍。
近日，该研究结果“Hericerin derivatives activates a pan-neurotrophic pathway in central hippocampal neurons converging to ERK1/2 signaling enhancing spatial memory”发表于Journal of Neurochemistry。
猴头菇以其神经营养特征而闻名。
神经营养因子（Neurotrophins）是一类分子，通过结合特定原肌球蛋白受体激酶（Trk）和 p75 神经营养蛋白受体的特异性来促进神经元存活、神经突生长和树突分支。
哺乳动物神经营养因子家族有神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子 3（NT3）和神经营养因子 4/5（NT4 / 5）。
NGF 和 BDNF 也与 p75 受体结合，当与 Trk 受体一起表达时，可以促进其高亲和力配体相互作用、增强营养信号传导，从而导致神经元存活、神经突生长和突触发生。特别是BDNF，在成人中枢神经系统（CNS）中高度表达，并且对于位于参与记忆的大脑区域（如海马体和皮层）的神经元的功能至关重要。
BDNF 通路的功能障碍与几种大脑疾病有关，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、亨廷顿病和 Rett 综合征。因此，神经营养因子及其受体已被确定为一系列神经退行性和神经系统疾病的治疗靶标。然而，基于外源性神经营养因子的治疗由于各种原因而未能进行临床试验，包括半衰期短、血脑屏障 （BBB） 通透性差和脱靶效应。
通过生活方式和/或植物补充剂增加内源性 BDNF 水平、或增强 TrkB 活性的替代干预措施也是一个备受关注的领域。目前，科学家正在努力鉴定来自天然的相关化合物。而传统中药为潜在的植物疗法提供了素材。
“促智真菌”猴头菇已被鉴定出了许多生物活性成分，包括多糖、erinacines、hericerins、生物碱、类固醇和许多其他成分，显示出来强效神经营养作用。
▲图 | 左 erinacines，右 hericerins （来源：pubchem）
有趣的是，erinacines 和 hericerins可以有效地穿过血脑屏障，并在周围神经损伤的动物模型中，无论体外或体内都表现出神经保护作用，包括在中风和阿尔茨海默病的情况下。
另一方面，来自猴头菇提取物的化合物已被证明可以促进 NGF 的合成和分泌，并通过 TrkA 途径起作用。然而，NGF/TrkA 介导的神经保护作用主要集中在周围神经系统中的神经元上。最近，其提取物被认为也会影响小鼠大脑中 1321 N1 human astrocytoma 细胞系中的 BDNF 通路，并促进人类循环前 BDNF 水平的增加。因此，猴头菇提取物可能会影响 TrkB 依赖性中枢神经元功能。
为了验证这一想法，Frederic Meunier团队纯化并鉴定了几种化合物，测试了它们影响大鼠海马体神经元中 TrkB 信号传导和神经元形态的能力。
实验发现，猴头菇提取物处理大鼠海马体神经元，增加了神经突的生长和分支。超分辨率显微镜显示，生长锥的形态也显著扩大。这种嗜神经作用被 TrkB 抑制剂 ANA-12 部分阻断。
▲图 | 对照组（DMSO）和猴头菇提取物处理组（A1-A6）的神经突生长情况（来源：[1]）
随后，团队对提取物中的成分进行鉴定。其中，N-de phenylethyl isohericerin（NDPIH）和 hericene A 显示出最高的神经营养活性。另外，NDPIH 诱导的神经突生长活动可以通过 BDNF/TrkB 信号通路部分介导；NDPIH 不通过低亲和力或高亲和力 TrkB 受体复合物起作用。总之，NDPIH 和 BDNF 通过不同但趋同的途径起作用。
进一步发现，膳食补充猴头菇粗提取物可显著增强大鼠的识别记忆。重要的是，补充浓度低 20-50 倍的纯化 hericene A 在增强识别记忆方面同样有效；hericene A 通过未知的互补途径起作用以增加 ERK1/2 信号传导。总体而言，hericene A 是一种有效的记忆增强剂，作为汇聚在 ERK1/2 信号通路上的一种新型信号通路起作用。
自 70 多年前第一种神经营养因子 NGF 被发现以来，无数研究证明了它们促进神经突再生、预防或逆转神经元变性以及增强突触可塑性的能力。神经营养因子引起了科学界的关注，以期治疗许多神经系统疾病。不幸的是，实际治疗应用受到限制。
而鉴定来自具有神经营养活性的天然生物活性化合物为开发可持续的治疗干预措施提供了新的希望。Hericerin 衍生物是一类有吸引力的化合物，因为它们能够通过汇集 ERK1/2 下游信号通路促进泛神经营养效应，并且能够促进神经营养因子的表达。日后，还需进一步找到能够介导这种强效泛神经营养活性的 Hericerin 的直接靶标，并确定是否可以利用这种新途径来改善记忆力并减缓与衰老和神经退行性疾病相关的认知能力下降。
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