今日，默沙东公司宣布，Keytruda 已获得 FDA 的批准，可在手术前与化疗一起使用，随后在手术后作为单一药物用于高危早期三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗。成为第一个获批用于早期 TNBC 的免疫疗法。
对于早期的 TNBC，SVB Leerink 的分析师 Daina Graybosch 预计免疫检查点抑制剂在美国的全年销售额约为 3 亿美元至 5 亿美元。乳腺癌，99% 发生在女性。2021 年 2 月，世卫组织癌症专家表示，2020 年确诊癌症中，乳腺癌已成全球最常见癌症。乳腺癌是一种异质性很强的疾病，根据 PR、ER、HER-2 状态的不同，可以分为激素受体阳性型、HER2 阳性型、三阴性型。三阴性乳腺癌（即 PR、ER、HER2 均为阴性）是最为难缠的一种乳腺癌分型。它的侵袭性强，复发率高，预后又相对较差。三阴性意味着，没有任何基因靶点可用于靶向治疗。过去的几十年，在激素受体阳性型、HER-2 阳性型乳腺癌的治疗中均取得了突破，但在三阴性型乳腺癌，始终没有出现有效的治疗药物，传统化疗依然是主要的治疗手段。默沙东公司在高危早期的 TNBC 患者中开展了一项随机、双盲的 Ⅲ 期试验 ——KEYNOTE-522，该试验评估了将 Keytruda 联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗，随后将 Keytruda 用于术后辅助治疗。其主要研究终点是病理完全缓解（pCR）、中位无事件生存期（EFS）。图 | Keytruda（来源：FIERCE pharma）早在 2019 年 7 月，默沙东公司就宣布 KEYNOTE-522 达到了其中一个主要终点：病理完全缓解（pCR）。结果显示，与化疗组相比，Keytruda + 化疗组达到了 pCR 的主要终点（65% vs 51%）。2021 年 2 月，肿瘤药物咨询委员会就关于 Keytruda 用于术前新辅助治疗、然后将 Keytruda 作为单一药物用于术后辅助治疗的补充上市申请召开了一次会议，ODAC 以 10（支持）：0（反对）一致投票认为不应批准该适应症，应该等到 KEYNOTE-522 的成熟临床数据再做决定。然而，尚未等到 Keynote-522 更多的临床数据公布，2021 年 3 月 29 日，FDA 就发出了一封拒绝批准的完整回复函（CRL）。FDA 对该项临床研究提出了两点质疑：其一，当时，该公司只有结果表明，手术前将 Keytruda 联合化疗，可以帮助更多患者达到病理完全缓解 (pCR) 的试验终点。它只是一个替代终点，它与患者无事件生存（EFS）的联系受到广泛争论。至于 EFS，该公司只注意到当时是有有利于 Keytruda 的趋势。其二，缺乏明确的 EFS 益处并不是 FDA 在乎的唯一问题。事实上，FDA 对 Keynote-522 的试验设计提出了质疑，因为它测试了手术前后连续使用 Keytruda 的情况。FDA 认为，这使得不可能梳理出该药物在两个治疗阶段的 EFS 贡献。先前 FDA 对于围手术期使用药物的批准，集中在新辅助治疗或单独辅助治疗的数据上。Keynote-522 试验的第四次中期分析，显示 Keytruda 在 TNBC 的治疗中，在新辅助和辅助治疗中的同时应用比仅在术后辅助阶段使用降低了 37% 的疾病恶化、癌症复发或死亡的风险。这解决了 FDA 在取消其先前申请方面的一个关键问题，使得 Keytruda 获得了三阴性乳腺癌的这一适应症。这是其在美国的第 30 个适应症。图 | SVB Leerink 分析师 Daina Graybosch （来源：SVB Leerink 官网）当然，正如 Graybosch 在几天前的一份报告中所描述的那样，该研究的探索性分析发现，Keytruda 在早期 TNBC 患者的治疗中，对于未能实现病理完全缓解的患者，无事件生存率依然很高。Graybosch 写道：“这进一步引起了对使用免疫肿瘤学（IO）药物治疗获得 pCR 的患者的临床数据分析价值的怀疑。”。此外，这似乎也证实了 pCR 不是 EFS 临床益处的良好指标的观点，因此降低了批准 pCR 作为可替代研究终点的可能，她补充道。FDA 先前对 Keynote-522 试验设计的立场激起了人们对具有类似试验设计的其他免疫肿瘤药物的可批准性的担忧。现在，随着 Keytruda 的获得通过，该机构似乎愿意忽略这个设计问题。
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