2020年12月16日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Margetuximab（商品名MARGENZATM），与化疗联合使用，用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2方案（其中至少一种用于转移性疾病）的转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。Margetuximab是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体药物，其具有与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应。此外，Margetuximab通过MacroGenics的Fc优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）影响癌细胞的杀伤力。2020年6月，Margetuximab获FDA批准胃食管癌孤儿药。此次批准是基于III期SOPHIA研究（NCT02492711）的积极结果。Margetuximab的推荐剂量为15 mg/kg首次120分钟内通过静脉输注，然后每3周1次至少30分钟。
Margetuximab由MacroGenics开发，MacroGenics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于治疗癌症的创新性单克隆抗体疗法。值得一提的是，2018年11月底，再鼎医药（ZLAB）与MacroGenics达成战略合作，获得了3款免疫肿瘤学产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化独家授权，其中就包括Margetuximab。
人表皮生长因子受体2是一种存在于某些癌细胞表面的蛋白质，能促进肿瘤生长，并与侵袭性疾病和预后不良有关。大约15-20%的乳腺癌病例是HER2阳性。以HER2为靶点的单克隆抗体（mAb）大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，目前已成为早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法。然而，对于接受这些药物治疗病情进展的转移性乳腺癌患者而言，目前还没有批准的HER2靶向疗法。对于复发性或难治性患者，推荐使用持续的HER2阻断，但在三线和超出三线治疗之外还没有批准的治疗方法，在使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ado-trastuzumab memtansine（T-DM1）疾病进展后也没有制定标准护理。
Margetuximab是一种可靶向阻断HER2的Fc优化单抗，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。
按照批准的推荐剂量，在HER2阳性复发或难治性晚期乳腺癌患者中，Margetuximab的稳态几何平均Cmax（CV%）为466（20%）µg/mL，AUC0-21d为4120（21%）µg.day/mL。Margetuximab的几何平均稳态分布体积为5.47L（22%）。Margetuximab的几何平均终末半衰期为19.2天（28%），清除率为0.22升/天（24%）。
SOPHIA是一项头对头、随机、多中心、开放标签研究，评估margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Herceptin（曲妥珠单抗）和Perjeta（帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。
主要疗效指标是通过盲法独立中心（BICR）评价的无进展生存率（PFS）和MARGENZA加化疗的总生存率（OS），与曲妥珠单抗加化疗进行比较。其他疗效指标为客观有效率（ORR）和反应持续时间（DOR）。
结果显示，研究达到PFS的主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76；95%CI: 0.59-0.98；p=0.033）。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。次要终点ORR，margetuximab+化疗组为22%（95%CI: 17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI: 11.8-21.0%）。
研究中，margetuximab+化疗的安全性与曲妥珠单抗+化疗具有可比性，并与先前报道的数据一致。margetuximab治疗组有145例（55%）患者出现≥3级不良事件，曲妥珠单抗组为140例（53%）。margetuximab组有45例（17%）患者出现严重不良反应，曲妥珠单抗组为50例（19%）。margetuximab组与曲妥珠单抗组相比输注相关反应更为常见（13% vs 3%），大多是1或2级，并与首次给药相关。
MARGENZA联合化疗最常见的药物不良反应（>10%）是疲劳/乏力、恶心、腹泻、呕吐、便秘、头痛、发热、脱发、腹痛、周围神经病变、关节痛/肌痛、咳嗽、食欲减退、呼吸困难、输液相关反应、掌跖红感觉异常，还有四肢疼痛。
与所有治疗性蛋白一样，Margetuximab具有免疫原性。在SOPHIA临床试验中，登记的所有患者均曾接受曲妥珠单抗治疗，4例患者（1.7%）观察到治疗后出现抗抗体。在这4名患者中，1名患者在给药第7个周期之前检测到抗抗体，3名患者在最后一次给药后2个月以上检测到抗抗体。抗抗体对Margetuximab的PK、安全性和疗效的影响尚不清楚。
参考文献：
1. FDA Label for BLA 761150
2. MacroGenics Announces Second Interim Overall Survival Data from Phase 3 SOPHIA Study of Margetuximab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer
3. clinicaltrials.gov
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