“神药”PD-1的“翻车”之路还历历在目，它的挽尊时刻就顺利来临了。 2021年9月27日，K药的翻身之仗打得很漂亮，默沙东宣布关于帕博利珠单抗（K药）二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的III期临床试验KEYNOTE-394研究，达到了总生存期（OS）的主要终点[1]。 这也再一次验证了K药对肝癌的二线治疗效果显著，要知道，由于KEYNOTE-240研究的OS和PFS均未能达到主要终点，2021年上半年K药面临着FDA撤销肝癌适应症的风险，但KEYNOTE-394研究明确了K药仍能为经索拉非尼治疗失败后的肝癌患者带来临床获益。 那么，科普君就带大家来看看K药的一些故事吧！ 说起K药与肝癌的渊源，不得不先提到KEYNOTE-224研究，早在2018年11月，基于KEYNOTE-224研究中的优异成果，FPD加速审批通过了帕博利珠单抗用于HCC患者的二线治疗。但出乎意料的是，在K药的进一步III期KEYNOTE-240研究中，虽然疗效数据不错，但研究未能达到其OS和PFS的共同主要终点，致使该研究宣告失败。 而这一次，KEYNOTE-394研究[2]卷土重来。它是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，评估帕博利珠单抗加上最佳支持治疗（BSC，包括疼痛管理、腹水处理和其他潜在并发症的管理）对比安慰剂加BSC二线治疗经索拉非尼失败后的晚期HCC的有效性，其主要研究终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。该研究共纳入453名亚洲肝癌患者，以2:1的比例随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+BSC组（n=278）和安慰剂+BSC组（n=135）。 研究结果显示，通过帕博利珠单抗加最佳支持治疗，患者的中位生存期（mOS）显著提高，达到13.9个月，高于对照组的10.6个月（HR 0.781，95%CI：0.611~0.998；P=0.0238），两组的中位无进展生存期（PFS）分别为3.0个月和2.8个月（HR 0.775，95%CI：0.609~0.987；P=0.0186）。 在长期随访中，免疫治疗组的中位PFS为3.3个月，对照组为2.8个月（HR 0.70，95%CI：0.56~0.89；P=0.0011），中位OS分别为13.9个月和10.6个月（HR 0.7，95%CI：0.62~0.96；P=0.0112）。 此外，帕博利珠单抗+BSC组的ORR为18.3%（95%CI：14.0%~23.4%），而安慰剂+BSC组的ORR为4.4%（95%CI：1.6%~9.4%）。 值得注意的是该研究主要终点OS和次要终点PFS、ORR均达到预设的研究终点，具有统计意义。 那么，也就是说，帕博利珠单抗对于晚期肝癌患者的二线治疗有显著的疗效，患者能通过帕博利珠单抗得以生存获益，而国内外指南中，也早已推荐帕博利珠单抗的单药用于肝癌的二线治疗。 一旦起效，部分患者可以长期获益，这是PD-1神药带给患者最显著的战绩，而联合治疗则更能带来1+1>2的治疗效果，其中仑伐替尼联合K药（也叫“可乐组合”）堪称是晚期肝癌治疗的“王炸”组合。 为何是“王炸”呢？最重要也最突出的数据那便是，仑伐替尼联合K药一线治疗肝细胞癌患者的客观缓解率（ORR）高达46%[3]，相比于仑伐替尼单药（ORR为24%[4]）几乎翻了一倍，也是目前已公布的ORR最高的免疫联合靶向药物治疗方案！ 根据2020年ASCO大会中，“王炸”组合一线治疗不可切除的肝癌患者的临床研究KEYNOTE-524的临床数据更新，仑伐替尼联合K药一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS高达22.0个月，其中11%的患者达到完全缓解（CR），简直是“炸翻”肝癌领域。
此外，在安全性方面，三级及以上的不良反应发生率为67%，最常见的三级不良反应是高血压（17%），总体而言，药物是安全可控的。
为什么仑伐替尼联合K药能达到1+1>2的效果？科学家也对此有了深入的探讨。这是因为仑伐替尼作用于FGFR4靶点后会抑制调节性T细胞（Tregs）的分化，从而阻断了Tregs对PD-1单抗的抑制作用，PD-1单抗也因此能更好地发挥治疗作用，疗效得到显著的提升[5]。
免疫治疗的新时代之下，仑伐替尼+K药的这一“王炸”组合可谓是点亮了晚期肝癌患者的希望之路。2019年7 月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。而仑伐替尼+K药一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究（LEAP-002研究）正在进行中，相信在不久的将来我们会看见联合治疗更加优秀的答卷。
回顾近十几年的肝癌治疗历史，有喜有悲，我们看见了肝癌领域从索拉非尼单一药物进展到现在无数种药物和有效率更高的联合治疗，也看见了许多药物在研发过程中的坎坷、艰辛，甚至失败。
但是，十分庆幸的是，所有的一切正朝着好的方向发展，肝癌治疗正充满着无限可能性。以K药为例，单药的二线治疗能带给患者更久的生存期，而K药的联合治疗更高达46%的缓解率，这意味着部分患者可通过此缩小肿瘤并获得手术切除的机会。
我们期待未来能有更多试验数据陆续公布，有更多更有效的药物或联合治疗方案能进一步探索，惠及更多肝癌患者，提高肝癌的临床治愈率。
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
参考文献：
[1] Merck announces KEYTRUDA (pembrolizumab) met primary endpoint of overall survival (OS) in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib. News release. Merck. September 27, 2021. Accessed September 27, 2021. https://bit.ly/3zLvpLq
[2] Study of pembrolizumab (MK-3475) or placebo given with best supportive care in Asian participants with previously treated advanced hepatocellular carcinoma (MK-3475-394/KEYNOTE-394). ClinicalTrials.gov. Updated August 9, 2021. Accessed September 27, 2021. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03062358
[3] Andrew X. Zhu, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in
unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ASCO 2020 abstract 4519.
[4] KUDO M, FINN RS, QIN SK, et al. Lenvatinib versus sorafenib in fifirst-line treatment of patients with
unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018, 391
(10126) : 1163-1173.
[5] Chen Y, Chen LR, Ling ZF et al., Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma, Hepatology, 26 May 2021 https://doi.org/10.1002/hep.31921
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