在2019年ASCO大会上，帕博利珠单抗对比安慰剂用于晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗的Ⅲ期研究KEYNOTE-240结果发布，研究数据与Ⅱ期KEYNOTE-224的结果一致，客观缓解率（ORR）达18.3%，总生存（OS）达13.9个月，帕博利珠单抗单药作为晚期HCC二线治疗的标准地位获进一步证实。【肿瘤资讯】特邀周爱萍教授深入解读KEYNOTE-240研究结果，分析这一结果对临床实践的启示意义。
中国医学科学院肿瘤医院内科副主任，主任医师
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主任委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)副干事长兼消化道肿瘤专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌/胃癌/智慧医疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
《中华肝胆外科杂志》、《中华临床医师杂志》、《肝癌电子杂志》编委
擅长胃癌、结直肠癌、食管癌、肝胆胰等消化道肿瘤以及肾癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤的化疗、生物靶向和免疫治疗。对抗癌新药的临床研究经验丰富
帕博利珠单抗二线治疗HCC的疗效再次获验证
周爱萍教授：近几年，肝癌免疫治疗获得了极大的关注，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已获FDA批准晚期肝癌二线治疗适应证，临床实践中应用也越来越多。在刚刚过去的ASCO大会上，KEYNOTE-240研究结果的公布引起了热议，这是帕博利珠单抗单药对比安慰剂用于索拉非尼失败的晚期HCC二线治疗的随机对照Ⅲ期研究，帕博利珠单抗虽然较安慰剂ORR大幅提高，分别为18.3%和4.4%（P=0.00007），然而OS获得了3.3个月的延长但未达到统计学显著性差异，令人愕然。虽然总体上这是个结果阴性的研究，个人认为应该理智、客观地解读这一结果，我们应结合该研究所处的历史时期、晚期肝癌整体药物治疗和免疫治疗的现状来进行全面地解读。
首先，KEYNOTE-240是一个大样本的Ⅲ期随机对照研究，帕博利珠单抗取得了18.3%的客观缓解率，13.9个月的OS，这一结果比较真实地反映了免疫检查点抑制剂单药用于晚期肝癌二线治疗的疗效。该结果与早先的Ⅱ期研究CheckMate 040中纳武利尤单抗、KEYNOTE-224中帕博利珠单抗、国产卡瑞利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗的结果非常一致，客观缓解率都在13.8%~15.7%之间，中位OS在12.9~15个月之间。纵观全球数据，免疫检查点抑制剂单药在这一人群中的疗效在不同药物、不同地域和不同病因学的患者中的结果是非常一致的，可重复的。KEYNOTE-240研究中，帕博利珠单抗在更大样本量的患者中进一步验证了这一疗效，而且总体上安全性良好，多数不良反应为1-2度。
OS绝对值延长3.3个月，探究P值背后的原因
周爱萍教授：OS绝对值延长3.3个月，这对于一个生存期不长的难治性肿瘤的二线治疗来说，本应该是大家都乐于接受的，为什么研究最终取得阴性结果？个人认为，对照组的实际OS好于假设是重要的原因之一。KEYNOTE-240以安慰剂为对照，于2016年5月启动。在设计阶段和研究启动之初，晚期肝癌的二线治疗尚无获批的靶向治疗药物，一线索拉非尼治疗失败后的中位OS仅为7-8个月。因此在该研究统计学假设中，安慰剂组的OS就预设为8个月左右。而在KEYNOTE-240研究开始之后，肝癌的二线治疗靶向药物如瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗都陆续报道了较好的结果，OS达到了10个月左右。KEYNOTE-240研究中安慰剂组的OS为10.6个月，在一定程度上映证了这一数据。因此，这一研究在开始设计时，在统计学角度就低估了对照组的OS，这是历史原因造成的。此外，研究在设计时过高地估计了帕博利珠单抗的疗效，要求P值为0.017，HR值为0.65，这是一个非常高的要求，而实际的结果显示，HR值为0.781，P值为0.023。对比两组OS的绝对值差异，帕博利珠单抗对比安慰剂延长了3.3个月的OS，如果研究在设计时采用更合理的统计学假设，有可能会得到阳性结果。鉴于OS上的绝对获益，以及帕博利珠单抗的安全性，临床上是可以接受这一治疗方案的。如果和瑞戈非尼或卡博替尼二线靶向治疗获得的研究数据进行间接对比，帕博利珠单抗的优势还是比较明显的，二线靶向治疗按照RECIST标准评价，客观缓解率仅为4%左右，中位OS也比较恒定，10个月左右；而帕博利珠单抗这类免疫检查点抑制剂可以取得13~15个月的中位OS，ORR为15%左右，此外其具有更好的安全性，临床上多数大夫愿意使用这一治疗手段。目前我们面临的主要问题是治疗费用。
免疫检查点抑制剂在晚期肝癌领域继续探索前行
周爱萍教授：免疫检查点抑制剂在晚期肝癌的探索方向有如下几点。第一，免疫联合治疗用于晚期肝癌一线治疗。初步的Ⅱ期研究数据显示，免疫联合治疗可以大幅度提高客观缓解率，达到30%以上，如2018年ASCO会议上公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究中，ORR达42.3%，2019年AACR更新的数据显示ORR高达60%，结果非常鼓舞人心，展现了免疫联合治疗非常有希望的前景。最近，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的全球Ⅲ期临床试验LEAP-002已经启动，我国约有20个临床研究中心参与了这项研究，结果值得期待。第二，选择优势人群。近期公布的CheckMate 459研究显示纳武利尤单抗对比索拉非尼用于肝癌一线治疗取得了阴性结果，但我们注意到纳武利尤单抗组的OS有延长的趋势，P值约为0.07左右，提示可能有一部分人群是比较获益的。因此，如何挑选真正的获益人群，非常重要。第三，合理布局靶向治疗和免疫治疗的顺序。一开始就采用联合策略，还是采用序贯治疗，哪种策略患者的安全性和耐受性更好，OS是否一致，都是我们在未来需要进一步探索的方向。
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