经典的伏隔核（NAc）中棘神经元（MSNs）模型认为表达多巴胺受体1的神经元（D1R-MSN）和表达多巴胺受体2的神经元（D2R-MSN）所执行的功能相反：D1R-MSNs直接投射到VTA，并被认为控制奖赏行为，而D2R-MSNs通过腹侧苍白球（VP）将信号传递到VTA，并被认为有助于厌恶行为。然而，最近研究表明，D1-MSNs也参与厌恶行为；而D2R-MSNs的激活也可以驱动奖赏行为。然而，NAc调控对立行为背后的细胞和神经机制仍不清楚。
在此背景下，2022年10月21日，深圳药物成瘾重点实验室朱英杰课题组在 nature communications发文揭示了基底外侧杏仁核-伏隔核环路和丘脑室旁核-伏隔核环路分别控制奖赏和厌恶行为。
首先，课题组为了检测受BLA（基底外侧杏仁核）和PVT（丘脑室旁核）输入支配的NAc神经元之间的空间关系，将AAV1-Cre和AAV1- Flp注射到Cre/ Flp双报告小鼠的PVT和BLA中。免疫染色结果显示：神经元分布在NAc亚区的核和壳区域，而神经元主要分布在NAc的内侧壳。原位杂交结果显示：和神经元中，D1R或D2R的表达量没有差异，即BLA→NAc和PVT→NAc通路之间的功能差异与和神经元中多巴胺受体的表达类型无关。
图1|BLA→NAc和PVT→NAc通路中D1R或D2R的表达量没有差异
随后，课题组研究了和神经元是否表现出功能差异。课题组使小鼠戳鼻子后分别不受到光刺激、光刺激、光刺激。行为学结果显示：光刺激组小鼠戳鼻子次数显著增加；实时位置偏好（RTPP）测试结果表明：表达ChR2的小鼠在光刺激室内停留时间更长，而表达ChR2的小鼠在光刺激室内停留时间更短。小鼠寻求美食的测试结果显示：TeNT抑制和分别造成小鼠进食次数的减少和增加。此外，抑制显著缓解了吗啡戒断引起的不良反应。这些结果表明BLA→NAc和PVT→NAc通路分别诱发奖赏和厌恶行为，并表明传入特异性NAc亚群在动机行为中发挥相反的作用。
图2|小鼠更乐意接收神经元的光激活
进一步的免疫染色结果表明：与神经元相比，神经元到VTA脑区的投射显著减少。电生理结果显示：光刺激和神经元后，的IPSC振幅显著低于。此外，光激活→VTA 和→VTA两条通路可引起与光刺激和神经元相同的行为学效应。随后，课题组分别使用GAD2-Cre和DAT-Cre小鼠记录了VTA中GABA能神经元和多巴胺能神经元的钙活性，结果显示：光激活→VTA通路分别降低和升高了GABA能神经元和多巴胺能神经元的活性，且NAc中多巴胺的释放随着刺激频率的增加而增加。此外，在系统注射D1R或D2R拮抗剂后，RTPP结果显示： D1R拮抗剂（SCH-23390）完全阻断了→VTA的奖赏作用，而D2R拮抗剂（Raclopride）则没有作用。
图3| SCH-23390完全阻断了→VTA的奖赏作用
最后，课题组光激活→VP和→LH环路后，发现只有→LH环路的激活能诱发小鼠的厌恶反应，而光抑制此环路可缓解吗啡戒断后的不良反应；此外，光激活→LH环路也能诱发小鼠的奖赏反应。电生理结果表明：和分别主要投射到GABA能和谷氨酸能神经元。由于投射到LH的NAc神经元被认为会抑制其下游靶点，课题组由此发现，光遗传抑制LH的GABA能神经元诱发厌恶行为，而抑制LH的谷氨酸能神经元促进奖赏行为。为了进一步检验激活的厌恶效应是否与抑制LH的GABA能神经元有关，课题组由此刺激神经元，同时激活LH的GABA能神经元，发现小鼠在RTPP试验未表现出厌恶反应，表明神经元通过抑制LH的GABA能神经元来介导厌恶反应。
图4|和神经元支配LH中不同类型的神经元
总的来说，本文使用最近开发的AAV1介导的小鼠顺行跨突触标记技术，发现接受基底外侧杏仁核输入的NAc神经元通过去抑制腹侧被盖区的多巴胺神经元来促进奖赏行为；相反，接受丘脑室旁核输入的NAc神经元支配外侧下丘脑的GABA能神经元并介导厌恶行为。抑制神经元的突触输出会损害奖赏寻求行为，而抑制或→LH通路可以消除阿片类药物戒断的不良反应。
https://doi.org/10.1038/s41467-022-33843-3
联系客服
