本文刊于：中华内科杂志, 2023, 62(10): 1161-1171.
作者：费允云 刘燕鹰 董凌莉 向阳 张文 赵岩 代表中华医学会风湿病学分会
通讯作者：张文，Email：zhangwen91@sina.com
赵岩，Email：zhaoyan_pumch2002@aliyun.com
引用本文:费允云, 刘燕鹰, 董凌莉, 等. IgG4相关性疾病诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(10): 1161-1171. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221105-00830.
IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是近年来新定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，可累及全身多个部位，绝大多数患者出现血清IgG4浓度升高，受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化。IgG4-RD确切的病因和发病机制目前仍不清楚。研究表明，多种因素参与了该病的发生，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等［ 1 ］。IgG4-RD好发于中老年，男∶女约为8∶3。目前我国尚无IgG4-RD流行病学数据，日本报道其患病率为（0.28~1.08）/10万。尽管IgG4-RD是一种良性炎症性疾病，少数患者可有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可导致重要脏器功能障碍。
目前我国IgG4-RD的规范化诊断和治疗落后于其他常见的风湿免疫病。因此，中华医学会风湿病学分会组织专家在总结国内诊治经验及借鉴国外指南的基础上，制定了本规范，旨在规范IgG4-RD的诊断方法、治疗时机，并对患者的短期与长期治疗方案和策略给予建议，以减少对该病的误诊和漏诊，预防和纠正受累器官不可逆损伤的发生，改善患者的预后。
IgG4-RD多为慢性隐匿性或亚急性起病，显著升高的血清IgG4浓度及肿块样病灶是最常见的临床表现。全身症状不突出，发热罕见，部分患者出现乏力、体重下降等。合并过敏性疾病较常见，如过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿疹、荨麻疹等。
IgG4-RD可累及全身多个器官和组织，其起病症状和临床表现亦多样。最常见的受累组织/器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺，其他包括肺、胆管、鼻窦、腮腺、腹膜后组织、大动脉、肾脏、皮肤、甲状腺、垂体、硬脑膜/硬脊膜、心包和纵隔等。大多数患者同时或先后出现多个器官病变，仅少数患者为单一器官受累。该病病程进展亦存在个体差异，偶见病情自发缓解者，但大多数为持续进展，或反复发作。肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的炎症和纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭。IgG4-RD主要受累器官的临床特征如下：
1.唾液腺：大唾液腺炎在IgG4-RD最常见，典型表现为双侧或单侧颌下腺、腮腺或舌下腺无痛性肿大，触诊质地较硬，可伴有口干症状。初期症状不明显，易被忽视，器官肿大明显时易被误诊为肿瘤。
2.眶部病变：包括泪腺、眼肌及眶内炎性假瘤样病变。泪腺受累较常见，表现为单侧或双侧无痛性泪腺肿大，患者可有异物感、眼部不适。眼肌病变可表现为眼肌增粗，严重时出现眼球突出、视物模糊、重影等。眶内炎性假瘤样病变可压迫视神经，可出现视力下降，亦可表现为突眼。此外，个别病例可出现眼眶骨性结构破坏。患者眼干不明显。突眼的表现需注意与Graves眼病相鉴别。
3.耳鼻喉病变：IgG4-RD可累及鼻、鼻窦或中耳乳突等，主要表现为鼻塞、嗅觉减退或丧失等。在有过敏病史的患者中更为常见。鼻窦病变多累及上颌窦，其次是筛窦、蝶窦和鼻中隔，单侧和双侧。内镜下可见质地中等或质韧的肿块，鼻窦黏膜组织水肿肥厚及腔内软组织占位。耳部受累少见，症状包括耳痛、耳鸣、耳闷、耳溢液、听力下降及眩晕，部分患者伴面神经受累，表现为面瘫、感觉异常，可伴有颞部和枕部疼痛。CT或磁共振成像（MRI）可见中耳和乳突腔内的软组织密度影，偶可见鼓膜和中耳黏膜或颅中窝硬脑膜增厚。偶见骨质破坏，亦可见耳蜗骨化。
4.胰腺：胰腺是IgG4-RD最常受累的内脏器官之一，主要表现为Ⅰ型自身免疫性胰腺炎（AIP）。多以无痛性梗阻性黄疸起病，部分患者出现上腹痛、脂肪泻及体重减轻，少数可表现为新发糖尿病。典型的影像学表现为胰腺弥漫性肿大，动态增强CT或MRI显示胰腺实质延迟强化。有时可见胰周低密度/低信号的包鞘样改变；亦可出现局灶性病变，类似瘤样肿块，易与胰腺恶性肿瘤混淆。
5.胆道：IgG4-RD累及胆道是以胆管壁炎症、增厚、IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，病变亦可累及胆囊壁。主要临床表现为以胆管酶升高为主的肝功能异常，梗阻性黄疸的表现较突出。影像学显示，弥漫性或节段性肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚。约90%的IgG4-RD同时合并AIP。
6.腹膜后组织：IgG4-RD累及腹膜后组织可发生腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎或腹主动脉炎。临床主要表现为腰腹部疼痛或不适、下肢水肿。腹膜后纤维化典型影像学表现为腹膜后不规则的软组织病变，包绕腹主动脉、髂动脉、下腔静脉、输尿管及腰大肌等，输尿管受压者可出现肾盂积水或肾衰竭。
7.胸腔器官：肺、胸膜以及纵隔均可受累，患者可无症状或出现咳嗽、支气管哮喘、气短、胸闷或胸痛等。影像学表现为支气管血管征、小叶间隔增厚、胸膜病变、肺间质病变、肺内结节、硬化性纵隔炎、纵隔淋巴结肿大等。胸膜受累主要表现为结节性胸膜增厚，类似于间皮瘤，偶见胸腔积液。
8.泌尿系统：肾实质、肾盂和输尿管均可受累。肾实质受累主要表现为小管间质性肾炎，少数患者出现以蛋白尿为主的肾小球病变，严重者可引起急性或慢性肾功能不全。影像学表现为肾实质肿块或皮质多发结节、肾脏弥漫性增大、肾盂占位、肾盂或输尿管管壁增厚等。前列腺受累主要表现为前列腺增大，导致排尿困难、尿频等症状。糖皮质激素（激素）治疗后短期患者临床症状缓解，有助于与其他原因导致的前列腺增生相鉴别。
9.内分泌系统：常见受累器官为甲状腺，称为IgG4相关硬化性甲状腺炎，常累及单个甲状腺叶或整个甲状腺，表现为甲状腺弥漫性肿大、变硬，或局部肿块。临床症状有疼痛、局部肿胀、吞咽困难、声嘶、气管受压所致的呼吸困难等。绝大多数患者甲状腺功能减低，血清中可检测出抗甲状腺抗体，组织活检病理可明确诊断。值得一提的是，既往认为的慢性纤维性甲状腺炎（Riedel thyroiditis）中，有部分患者为IgG4相关性甲状腺炎。
IgG4相关性垂体受累较少见，临床表现为垂体功能减退或垂体性尿崩，影像学上多提示垂体肿大和/或垂体柄增粗。
10.皮肤：IgG4-RD皮肤受累较少见，表现为IgG4+浆细胞直接浸润导致的斑块、结节或假性淋巴瘤样肿块，或由IgG4+浆细胞或IgG4 沉积导致的继发改变，如银屑病样皮疹、非特异性丘疹或红斑、高丙种球蛋白血症性紫癜等。
11.心脏：IgG4-RD的心脏受累少见。心包增厚可导致缩窄性心包炎，冠状动脉周围炎性假瘤可压迫冠状动脉导致心肌缺血表现。该系统受累影响患者预后，因此早期诊断及治疗至关重要，冠状动脉CT、超声心动图、正电子发射断层显像（18FDG-PET）有助于诊断及判断炎症严重程度。
12.淋巴结：淋巴结肿大在IgG4-RD很常见，可见于50%以上的患者，表现为浅表或深部淋巴结肿大；浅表淋巴结肿大为无痛性，边界清晰。淋巴结病多与其他器官受累伴随发生，亦可单独发病。需与多种疾病相鉴别，如Castleman病、淋巴滤泡反应性增生、淋巴瘤等。
13.其他部位受累：IgG4-RD累及中枢神经系统少见，包括IgG4相关性垂体炎、肥厚性硬脑膜/硬脊膜炎及颅内炎性假瘤。此外，少见患者有硬化性肠系膜炎、乳腺炎等。
1. 一般实验室检查：20%~30%的患者外周血嗜酸性粒细胞增多。胰腺和胆道受累者可出现肝酶、胆管酶和胆红素升高，部分间质性肾病或腹膜后纤维化导致肾盂积水者血肌酐上升。IgG4-RD活动期红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标升高。病变受累部位不同，患者炎症指标的升高程度亦不一致。
2. 免疫相关实验室检查：
（1）血清IgG4水平是IgG4-RD的重要筛查指标。血清IgG4升高对该病诊断的敏感度为97%，特异度为79.6%。90%左右的患者血清IgG4升高，是IgG4-RD的重要特征，亦是该病的诊断标准之一，随着血IgG4升高，其诊断特异度亦升高，且与受累器官数和IgG4-RD病情活动评分呈正相关；但血清IgG4升高不是IgG4-RD特异的生物学指标，亦并非所有IgG4-RD患者血清IgG4均会升高，诊断IgG4-RD时IgG4水平需与临床表现、影像学检查及病理学检查结果相结合。
经治疗后绝大多数患者血清IgG4下降，部分患者治疗后IgG4不能降至正常，尤其治疗前IgG4数值明显增高的患者较难降至正常。维持治疗期间IgG4高于正常并不代表疾病复发，但治疗下降后再次进行性升高提示疾病复发风险，需密切监测病情变化。
（2）约2/3的患者血清IgG升高，个别患者突出表现为高球蛋白血症，应注意鉴别有无浆细胞病。此外，血清总IgE升高在IgG4-RD较普遍。
（3）30%左右的患者血清类风湿因子阳性，20%~30%的患者补体下降。少数患者血清抗核抗体低滴度阳性，但特异性自身抗体，如抗双链DNA抗体、抗可提取核糖核蛋白抗体、抗中性粒细胞胞质抗体均阴性。其他如肿瘤标记物、免疫固定电泳等亦为阴性。
3. 组织病理学：病理学检查是诊断IgG4-RD的重要依据，IgG4-RD的典型病理特征为：（1）受累组织中大量淋巴细胞和浆细胞浸润，IgG4+浆细胞>10个/高倍，IgG4+/IgG+浆细胞比例>40%；（2）纤维组织增生，特征性表现为席纹状或轮辐状纤维化；（3）闭塞性静脉炎。另外，嗜酸性粒细胞浸润及管腔未闭塞的静脉炎对诊断IgG4-RD亦有帮助。在2019年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合制订的IgG4-RD分类诊断标准中，进一步将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润程度按照权重进行评分。
临床上有多种疾病与IgG4-RD的组织病理学表现类似，需行鉴别诊断，如慢性炎症、肿瘤、感染、其他自身免疫病（系统性血管炎）、多中心Castleman病、罗萨伊-多尔夫曼病（Rosai-Dorfman disease）、炎性肌纤维母细胞瘤等，容易导致误诊。出现以下病理表现不支持IgG4-RD，如大量组织细胞浸润、大量中性粒细胞浸润、恶性浸润、巨细胞浸润、明显坏死、原发性肉芽肿性炎和坏死性血管炎等。
4. 影像学检查：超声检查无创、简便，是IgG4-RD，尤其是胰腺、泪腺、唾液腺等脏器受累的重要筛查工具。CT和MRI是最广泛用于IgG4-RD诊断及筛查受累器官的检查，尤其对超声不易发现的器官损害，如腹膜后病变等；CT和MRI显示的典型影像学特征对疾病诊断和鉴别诊断有重要提示。IgG4-RD导致的器官损害往往在CT上表现为器官肿大或瘤样肿块，而在MRI的T2加权像上表现为低信号。主动脉或肠道病变通常在CT或MRI上表现为管壁增厚或管腔狭窄，18F-脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18FDG-PET）亦是IgG4-RD诊断、鉴别诊断、判断受累器官及监测疾病复发的一种有效检查。
IgG4-RD临床表现复杂多样，有时与肿瘤、感染和其他免疫性疾病难以鉴别，诊断需结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。推荐应用日本制订的2020年更新版IgG4-RD综合诊断标准［ 2 ］、2019年ACR和 EULAR联合制订的IgG4-RD国际分类标准［ 3 ］。
（一）日本制订的IgG4-RD综合诊断标准2020年更新版
1. 临床及影像学特征：一个或多个器官显示特征性的弥漫性/局限性肿大、肿块形成或结节样表现。单一器官受累时，不包括单纯淋巴结肿大。
2. 血清学诊断：血清IgG4浓度升高（>135 mg/dl）。
3. 病理学诊断（下述三条标准中符合两条）：
（1）大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化。
（2）组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个。
（3）典型的组织纤维化，尤其是席纹状纤维化，或闭塞性静脉炎。
符合上述第1、2、3项，确诊IgG4-RD。
符合上述第1、3项，可能诊断IgG4-RD。
符合上述第1、2项，可疑诊断IgG4-RD。
补充说明：
1.结合器官特异性诊断标准：若根据本综合诊断标准不能确诊IgG4-RD，亦可结合脏器特异性诊断标准（IgG4相关性自身免疫性胰腺炎、IgG4相关性泪腺和唾液腺炎、IgG4相关性肾脏疾病、IgG4相关性硬化性胆管炎、IgG4相关性眼病、IgG4相关性呼吸道疾病、IgG4相关性大动脉周围炎/动脉周围炎/腹膜后纤维化等的诊断标准）进行诊断。
2.排除诊断：IgG4-RD必须与累及脏器的肿瘤相鉴别（如癌、淋巴瘤），与类似疾病相鉴别（如干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、多中心Castleman病、继发性腹膜后纤维化、韦格纳肉芽肿、结节病、变应性肉芽肿性多血管炎）等。高热、C反应蛋白/中性粒细胞明显升高的患者，应除外感染、炎症相关疾病。
3.病理学诊断：与针吸活检或内镜活检获得的组织样本比，IgG+浆细胞计数通常在手术切除器官，尤其是剔除的组织中更多。因此，对针吸活检或内窥镜活检标本，可降低对IgG+浆细胞计数的要求。
席纹状纤维化是指梭形细胞、炎性细胞和细胶原纤维排列整齐，形成席纹状或漩涡状。闭塞性静脉炎是指纤维静脉闭塞伴炎性细胞浸润。两者均有助于IgG4-RD诊断。上述病理学诊断中符合（1）+（3），仅适用于IgG4和/或IgG染色不佳者。
4.激素治疗反应：不提倡激素试验性治疗。若患者使用中高剂量激素治疗反应不佳，建议重新考虑诊断。
（二）2019年ACR和EULAR联合制订的 IgG4-RD分类标准（ 表1 ）
Ⅰ.2019年ACR联合EULAR制订的IgG4-RD分类标准中排除标准的定义
1.临床表现：（1）发热：有记录的反复发热，体温>38 ℃，为患者突出的临床表现。无任何感染证据。（2）对激素治疗无客观反应：指患者接受泼尼松至少40 mg/d（0.6 mg·kg-1·d-1）治疗4周，仍无任何客观临床反应，包括临床表现、血生化异常或影像学改善。激素治疗无反应亦需考虑以下两个方面：仅血清IgG4浓度下降，无临床或影像学改善，视为无临床反应；与长期纤维化相关的某些IgG4-RD类型，如腹膜后纤维化或硬化性肠系膜炎，激素治疗后影像学可能无明显改善。
2.血清学检查：（1）不明原因的白细胞减少症和血小板减少症：白细胞和血小板总数低于正常参考值下限，可能由其他疾病导致。在IgG4-RD中白细胞和血小板减少不常见，但在某些疾病，如骨髓增生异常综合征、血液系统恶性疾病、系统性红斑狼疮等自身免疫病中常见。（2）外周血嗜酸性粒细胞增多：嗜酸性粒细胞计数>3×106/ml。（3）ANCA阳性：酶联免疫吸附法检测特异性针对蛋白酶3或髓过氧化物酶的ANCA阳性。（4）抗体阳性：指明确提示某些自身免疫病的抗体，如抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体、抗双链DNA抗体、抗RNP抗体或抗Sm抗体；具有较高特异性的自身抗体，如抗合成酶抗体（抗Jo-1抗体），抗拓扑异构酶Ⅲ（Scl-70）抗体和抗磷脂酶A2受体抗体。此处不包括特异性低的自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体和抗磷脂抗体。（5）冷球蛋白血症：冷球蛋白血症（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型）发生在某些临床疾病中。
3.影像学检查：（1）怀疑恶性肿瘤或感染的影像学检查，尚未充分证实：包括尚未明确评估的肿块、坏死、空洞、血运丰富或外生性肿块、淋巴结肿大粘连、可定位的腹腔积液等。（2）影像学进展迅速：4~6周内明显恶化。（3）长骨病变符合埃德海姆-切斯特病：长骨多灶性骨硬化性病变，通常双侧骨干受累。（4）脾大：>14 cm，无其他原因可以解释（如门静脉高压）。
4.病理学诊断：（1）细胞浸润提示恶性肿瘤，尚未充分评估：高度提示恶性肿瘤的表现，细胞非典型性，免疫组化单型性，或原位杂交轻链限制性等。（2）符合炎性肌纤维母细胞瘤的标记：已知的标记物为间变性淋巴瘤激酶（ALK1）或原癌基因 1 酪氨酸激酶（ROS）。（3）突出的中性粒细胞炎症：中性粒细胞浸润在IgG4-RD中少见，只有在肺部或黏膜部位周围偶尔出现。大量中性粒细胞浸润或中性细胞性脓肿强烈提示非IgG4-RD。（4）坏死性血管炎：尽管血管损伤（如闭塞性静脉炎或动脉炎）是IgG4-RD的典型特征，但血管壁中存在纤维蛋白样坏死为非IgG4-RD的有力证据。（5）显著的坏死改变：小坏死灶偶尔可出现在有导管器官的管腔表面，但带状坏死如无合理解释（如支架置入），属非IgG4-RD的有力证据。（6）原发性肉芽肿性炎症：炎症丰富的上皮样组织细胞，包括多核巨细胞和肉芽肿形成不属于IgG4-RD的典型表现。（7）巨噬细胞/组织细胞病的病理特征：如，S100阳性常为罗萨伊-多尔夫曼病的病理特征。
5.已知的以下诊断：（1）多中心型Castleman病；（2）克罗恩病（如果存在胰腺胆道疾病）；（3）溃疡性结肠炎（如果存在胰腺胆道疾病）；（4）桥本甲状腺炎（如果只有甲状腺受累）：IgG4-RD患者很少仅患有桥本甲状腺炎，但桥本甲状腺炎属于IgG4-RD谱。
Ⅱ.2019年ACR联合EULAR制订的IgG4-RD分类标准中包含标准的定义
1.免疫染色：IgG染色或CD138染色均可用于鉴定IgG+细胞。
2.头颈部腺体受累：（1）一组腺体是指两个泪腺或两个颌下腺等。（2）IgG4-RD中泪腺和大唾液腺受累多为双侧（可不对称）。腺体受累的判断可通过临床体检，亦可通过影像学检查［正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）或CT］。
3.胸部：（1）肺部的支气管血管束增粗和小叶间隔增厚必须通过胸部横断面成像检查确定。（2）胸部的椎旁带状软组织通常位于右侧，第8胸椎和第11胸椎之间，且不包绕主动脉。
4.胰腺和胆管系统：（1）弥漫性胰腺肿大通常指病变范围占胰腺的2/3以上；（2）符合IgG4相关性硬化性胆管炎的胆管受累主要涉及近端胆道（即肝内胆管和肝外胆管的胰外部分）。胆管壁通常光滑、增厚。
5.肾脏：（1）低补体血症指血清补体C3、补体C4或两者均低于正常参考值下限；（2）影像学显示肾盂壁增厚，可为单侧或双侧，通常无严重狭窄或管腔不规则；（3）两侧肾皮质中的低密度区域仅在增强CT中可见，通常是斑片状或圆形外观。
6.腹膜后：IgG4相关性腹膜后纤维化或主动脉周围炎通常位于主动脉周围或前外侧。受累的动脉常位于肾动脉以下的腹主动脉，通常延伸至髂动脉。
日本制定的IgG4-RD综合诊断标准［ 4 ］是该病最早的分类诊断标准，亦是迄今为止临床医师应用最广泛的标准，该标准于2011年初次公布，2020年更新，主要包括临床表现、血清IgG4升高和特征性病理表现三方面。2019年ACR和EULAR联合制订的IgG4-RD国际分类标准强调典型器官的特征性临床或影像学表现，引入排除标准，提高了诊断的特异性，更适用于IgG4-RD的临床研究；其优势为在缺乏病理诊断或血清IgG4正常时仍可将患者分类为IgG4-RD。
诊断IgG4-RD后应对患者的病情进行全面评估，包括临床、实验室检查、影像学检查等诸方面，以反映受累器官情况、疾病活动程度及是否需要紧急治疗等，建议参考国际上公布的IgG4-RD治疗反应指数（IgG4-RD RI）［ 5 ］。IgG4-RD RI最初于2012年公布，之后分别于2015年和2018年更新修订。该反应指数评估近28 d的疾病情况，按不同器官受累程度（无受累或缓解、改善但持续、停药后新发或复发/或治疗下无好转、治疗下加重或新发）进行评分（0~3分），各器官的评分总和为总分；当重要器官受累为紧急情况时，须积极治疗以防止功能障碍，该器官的评分加倍。须注意的是：（1）对IgG4-RD患者病情的评估不能单纯依赖血清IgG4水平，更重要的是评估受累器官的情况；（2）评估治疗反应，即受累器官的改善情况，激素治疗后大部分受累器官均会获得明显改善，包括临床改善和影像学改善。但与长期纤维化相关的某些IgG4-RD类型，如腹膜后纤维化或硬化性肠系膜炎，激素治疗后影像学可能无明显改善。
IgG4-RD RI评分方法见 表2 ，评分指在既往28 d内出现IgG4-RD活动表现的评分：0分为无器官等受累或疾病缓解。1分为改善，疾病持续。2分为停药后新发或疾病复发；或治疗后疾病无好转。3分为治疗后疾病加重或新发。
IgG4-RD的治疗目标是控制病灶炎症，恢复器官功能，并维持疾病缓解［ 6 ］。早期治疗可防止炎性和纤维化导致不可逆的脏器损伤。治疗原则如下：有症状、病情活动进展患者均需治疗；无症状性内脏器官受累者，如胰腺、胆道、肾脏、肺部、腹膜后纤维化、主动脉炎等，如评估病情处于发展阶段，亦需要及时治疗，阻止器官损伤，改善患者预后。少数无症状性淋巴结病或轻度浅表腺体肿大，且疾病进展很缓慢者，如IgG4相关性泪腺炎、颌下腺炎、淋巴结肿大，可密切观察随诊。一旦出现症状或病情活动进展加速，应予积极治疗。
IgG4-RD的治疗包括诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。目前IgG4-RD的治疗药物种类包括激素、传统免疫抑制剂和生物制剂。其他辅助治疗包括梗阻部位置管引流、手术等。
1.激素：迄今为止，激素仍是治疗IgG4-RD公认的一线药物，激素治疗起效迅速，短期内症状可显著改善。常用激素起始剂量为口服泼尼松30~40 mg/d或等效激素剂量，可根据患者的年龄、体重及病情严重程度等做相应调整。2~4周病情获得有效控制后，激素可规律减量，至小剂量维持。激素维持治疗的时间目前尚无定论。基线IgG4水平显著升高、多器官受累、过敏、既往复发史是疾病复发的危险因素，此类患者推荐长期小剂量激素维持治疗。
激素治疗过程中需注意感染、消化道溃疡、血糖升高、血压升高、骨质疏松等不良反应。
2. 传统免疫抑制剂：应用原则为：当患者存在单用激素治疗不能充分控制IgG4-RD、疾病活动不能递减激素剂量、激素减量过程中病情反复或激素不良反应明显等，出现上述任何一种情况时，推荐激素联合免疫抑制剂治疗。多项研究表明，初始治疗应用激素联合免疫抑制剂的IgG4-RD患者，复发率低于单用激素者，因此对复发风险较高的患者，初始治疗时激素联合免疫抑制剂获益更大。目前常用于IgG4-RD治疗的免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司、艾拉莫德等，由于高质量循证医学的临床试验数据尚不充分，上述免疫抑制剂的应用可参考其他风湿免疫病，但应结合IgG4-RD患者特点，给予个体化治疗。高龄或病情轻且发展缓慢者，治疗应充分评估治疗风险和获益。
用药期间需密切监测患者的血常规、肝肾功能等，警惕药物不良反应。由于传统免疫抑制剂起效较慢，因此不推荐单用免疫抑制剂治疗急性活动期IgG4-RD患者。
3. 生物制剂：利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，主要用于清除B细胞。较多的研究已证实，利妥昔单抗对初治或复发难治性IgG4-RD均有显著疗效，治疗后临床症状缓解，血清IgG4浓度亦显著下降。目前多推荐作为常规治疗效果不佳、复发或激素不耐受等患者的二线治疗药物。根据国外治疗经验，推荐利妥昔单抗的使用方法包括静脉注射375 mg/m2，每周一次，×4周，或每次1 000 mg×2次，隔2周1次。之后可依据病情重复应用，以维持病情持续稳定。
其他生物制剂，如抗CD19单克隆抗体、B细胞活化因子抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）拮抗剂、布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制剂及拮抗滤泡辅助性T细胞的药物等，有望用于治疗IgG4-RD，但其疗效尚需临床研究进一步证实。
4.特殊情况时手术或介入治疗：当IgG4-RD患者出现可能导致器官功能障碍的紧急情况时，如药物治疗不能迅速解除器官压迫或梗阻时，需要采取手术或介入治疗进行干预，以尽快缓解症状。如IgG4相关性腹膜后纤维化导致输尿管梗阻而引起急性肾衰竭时，可置入输尿管支架或行肾造瘘术解除梗阻；IgG4相关性大动脉炎引起动脉瘤样扩张有破裂风险时，需紧急行动脉支架置入、动脉管壁置换或修复等手术；IgG4相关性硬化性胆管炎引起严重胆道梗阻时，支架植入引流可快速减轻黄疸；IgG4相关性甲状腺炎引起气管、食管压迫时需手术解除压迫。此外，对长期且不可逆的器官纤维化，如眶周纤维性假瘤和硬化性肠系膜炎等，对激素等药物治疗效果不佳时，可考虑手术切除病变组织。
由于对IgG4-RD的认识时间较短，患者长期生存率尚无数据。总体来讲激素治疗IgG4-RD反应佳，无重要脏器不可逆损伤者长期预后好，有重要脏器损伤且发生功能障碍者，预后与器官损伤程度相关，如胰腺、肾、肺、肥厚性硬脑膜炎或垂体炎等。IgG4-RD目前尚不能治愈，且容易复发，因此在风湿专科医生指导下规律随诊、监测病情，对改善预后尤为重要；同时，治疗过程中对药物不良反应的监测亦是提高生活质量、改善预后的关键因素。
诊疗要点
1.典型部位受累，如颌下腺、腮腺、泪腺、胰腺、胆道、腹膜后病变，单发或多发，血清IgG4 浓度升高，除外肿瘤、淋巴增殖性等疾病，应考虑IgG4-RD 可能。
2.IgG4-RD 诊断标准经历了日本2011 年综合诊断标准、2019 年ACR/EULAR 分类标准、2020 年日本更新版综合诊断标准的变迁。诊断时应结合临床表现、血清IgG4 浓度、特征性影像学及病理学表现等多方面综合诊断。应用上述诊断或分类标准时，应进行鉴别诊断。
3.确诊IgG4-RD 后，应根据IgG4-RD RI对疾病活动性、严重程度和治疗反应进行评估。
4.根据IgG4-RD的器官受累部位及疾病活动情况，制定个体化治疗方案。激素为一线治疗药物，可联合传统免疫抑制剂，难治性IgG4-RD患者可应用CD20 单抗。
5.确诊IgG4-RD后，应在风湿免疫专科医师指导下治疗和定期复诊，调整治疗方案。IgG4-RD维持期或停药后疾病复发常见，应密切监测。
诊疗规范撰写组名单（按姓氏汉语拼音排序）：白玛央金（西藏自治区人民医院风湿免疫科）；曹恒（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；柴克霞（青海大学附属医院风湿免疫科）；陈竹（中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科）；池淑红（宁夏医科大学总医院风湿免疫科）；达展云（南通大学附属医院风湿免疫科）；戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）；戴生明（上海交通大学附属第六人民医院风湿免疫科）；丁峰（山东大学齐鲁医院风湿科）；董凌莉（华中科技大学同济医学院同济医院风湿免疫科）；杜戎（华中科技大学同济医学院协和医院风湿免疫科）；段利华（江西省人民医院风湿免疫科）；段新旺（南昌大学第二附属医院风湿免疫科）；樊萍（西安交通大学第一附属医院风湿免疫科）；冯学兵（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科）；高洁（海军军医大学第一附属医院风湿免疫科）；高晋芳（山西医学科学院 山西白求恩医院 风湿免疫科）；耿研（北京大学第一医院风湿免疫科）；古洁若（中山大学附属第三医院风湿免疫科）；郭江涛（宁夏回族自治区人民医院风湿免疫科）；何菁（北京大学人民医院风湿免疫科）；何岚（西安交通大学第一附属医院风湿免疫科）；黄慈波（深圳大学华南医院风湿免疫科）；黄烽（解放军总医院第一医学中心风湿免疫科）；黄文辉（广州医科大学附属第二医院风湿免疫科）；黄新翔（广西壮族自治区人民医院风湿免疫科）；黄艳艳（海南省人民医院风湿免疫科）；姜德训（解放军总医院第七医学中心风湿免疫科）；姜林娣（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）；姜振宇（吉林大学第一医院风湿免疫科）；靳洪涛（河北医科大学第二医院风湿免疫科）；李彩凤（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科）；李芬（中南大学湘雅二医院风湿免疫科）；李娟（南方医科大学南方医院风湿病诊疗中心）；李龙（贵州医科大学附属医院风湿免疫科）；李梦涛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；李芹（云南省第一人民医院风湿免疫科）；李懿莎（中南大学湘雅医院风湿免疫科 湖南省风湿免疫病临床医学研究中心）；厉小梅（中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科）；栗占国（北京大学人民医院风湿免疫科）；林禾（福建省立医院风湿免疫科）；林金盈（广西壮族自治区人民医院风湿免疫科）；林进（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；林书典（海南省人民医院风湿免疫科）；林志国（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；林智明（中山大学附属第三医院风湿免疫科）；刘冬舟（深圳市人民医院风湿免疫科）；刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；刘晓霞（贵州医科大学附属医院风湿免疫科）；刘燕鹰（首都医科大学附属北京友谊医院风湿免疫科）；刘毅（四川大学华西医院风湿免疫科）；刘重阳（重庆医科大学附属第三医院风湿免疫科）；鲁静（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；路跃武（首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科）；马丽（中日友好医院风湿免疫科）；马莉莉（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）；米克拉依·曼苏尔（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；莫颖倩（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）；潘歆（石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科）；戚务芳（天津市第一中心医院风湿免疫科）；青玉凤（川北医学院附属医院风湿免疫科）；沈海丽（兰州大学第二医院风湿免疫科）；沈敏（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；沈南（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）；石桂秀（厦门大学附属第一医院风湿免疫科）；史晓飞（河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院风湿免疫科）；帅宗文（安徽医科大学附属第一医院风湿免疫科）；宋立军（山东大学齐鲁医院风湿科）；苏娟（青海大学附属医院风湿免疫科）；苏茵（北京大学人民医院风湿免疫科）；孙红胜（山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科）；田新平（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；王彩虹（山西医科大学第二医院风湿免疫科）；王丹丹（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科）；王辉（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；王静（云南省第一人民医院风湿免疫科）；王立（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；王丽萍（兰州大学第二医院风湿免疫科）；王培（河南省人民医院风湿免疫科）；王迁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；王嫱（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；王晓冰（温州医科大学附属第一医院风湿免疫科）；王燕（石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科）；王永福（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科）；王友莲（江西省人民医院风湿免疫科）；王玉华（首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科）；王昱（北京大学第一医院风湿免疫科）；王悦（天津医科大学第二医院风湿免疫科）；王志强（联勤保障部队第九八〇医院风湿免疫科）；魏蔚（天津医科大学总医院风湿免疫科）；吴歆（海军军医大学长征医院风湿免疫科）；吴振彪（第一附属医院临床免疫科）；武丽君（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；夏丽萍（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；向阳（湖北民族大学医学部风湿病发生与干预湖北省重点实验室）；肖会（安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科）；谢希（中南大学湘雅二医院风湿免疫科）；徐沪济（海军军医大学长征医院风湿免疫科）；徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；薛愉（复旦大学附属华山医院风湿免疫科）；严青（福建省立医院风湿免疫科）；杨程德（上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科）；杨静（绵阳市中心医院风湿免疫科）；杨念生（中山大学附属第一医院风湿免疫科）；杨娉婷（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；叶霜（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）；曾小峰（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；张风肖（河北省人民医院风湿免疫科）；张奉春（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；张辉（中山大学附属第一医院风湿免疫科）；张江林（解放军总医院第一医学中心风湿免疫科）；张莉芸（山西医学科学院 山西白求恩医院风湿免疫科）；张缪佳（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；张娜（天津医科大学总医院风湿免疫科）；张文（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；张晓（广东省人民医院风湿免疫科）；张烜（北风湿免疫科 国家老年医学中心 中国医学科学院临床免疫中心）；张学武（北京大学人民医院风湿免疫科）；张志毅（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）；赵东宝（海军军医大学第一附属医院风湿免疫科）；赵久良（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；赵丽珂（北风湿免疫科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院）；赵令（吉林大学第一医院风湿免疫科）；赵岩（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；赵彦萍（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；赵毅（四川大学华西医院风湿免疫科）；郑朝晖（西临床免疫科）；郑文洁（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；周京国（成都医学院第一附属医院风湿免疫科）；朱小春（温州医科大学附属第一医院风湿免疫科）；朱小霞（复旦大学附属华山医院风湿免疫科）；邹和建（复旦大学附属华山医院风湿免疫科）；邹庆华（陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科）；左晓霞（中南大学湘雅医院风湿免疫科 湖南省风湿免疫病临床医学研究中心）
参考文献（略）
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