《细支气管腺瘤/纤毛粘液结节状乳头状肿瘤诊断及鉴别诊断》
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细支气管腺瘤/纤毛粘液结节状乳头状肿瘤（CMPT）
CMPT 位于肺外周的结节，伴有明显乳头结构，粘液细胞、纤毛细胞、基底细胞三种细胞成分。
Chang J C, Montecalvo J, Borsu L, et al. Bronchiolar Adenoma: Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors With Proposal for Revised Terminology Based on Morphologic, Immunophenotypic, and Genomic Analysis of 25 Cases[J]. Am J Surg Pathol,2018,42(8):1010-1026.
BA（bronchiolar adenoma）是一个谱系肿瘤，与近端细支气管至远端细支气管粘膜上皮细胞成分变化相似。
必要诊断标准：
1.细支气管周围边界清楚的肺结节，腺上皮呈乳头状和/或扁平状结构。
2.腔面上皮细胞和下方的基底细胞双层细胞增生。
3.腔面细胞在近端型区域主要由粘液细胞和纤毛细胞构成，而远端型区域主要由II型肺泡上皮或club细胞构成。
4.缺乏核非典型性，无或难以查见核分裂象。
理想标准
1.基底细胞表达P40和CK5/6。
2.远端型区域腔面细胞TTF-1弥漫性表达，近端型区域腔面细胞TTF-1局灶性表达或阴性。
3.在形态学符合的基础上，BRAF 免疫组化阳性或BRAF基因突变可证实该肿瘤的诊断。
Bronchiolar Adenoma Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors Am J Surg Pathol Volume 42, Number 8, August 2018
近端BA型伴乳头状结构。
【左上】低倍镜下，肿瘤呈突出的乳头状结构，伴丰富的肺泡内粘蛋白。
【右上】高倍镜下，肿瘤以纤毛细胞和粘液细胞为主，完全被基底细胞包围。
【左中】【右中】P40和CK5/6突出连续的基底细胞层。
【左下】TTF1在基底细胞呈局灶性弱阳性，在管腔细胞呈斑片状可变阳性。
【右下】Napsin A完全阴性。
Bronchiolar Adenoma Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors Am J Surg Pathol Volume 42, Number 8, August 2018
远端型BA，完全平坦结构，局灶区见粘液细胞、纤毛细胞 。
【图A】低倍镜显示病变位于位于支气管周围伴有中等大小的动脉。
【图B】粘液细胞主要存在于腺管隐窝局灶区 (箭头)。
【图C】【图D】纤毛细胞不明显，主要在微乳头样突起的头部。腔面细胞以立方形细胞为主，类似于II型肺泡上皮。
【图E】P40标记出完整的基底细胞。
【图F】TTF1在基底细胞弱表达，在腔面非纤毛细胞中等-强阳性，有纤毛的微乳头状突起的细胞阴性。
【图A】微乳头样突起。
【图B】呈不连续跳跃生长。
基因改变
细支气管腺瘤病理诊断若干问题，中华病理学杂志2020 年6月第49 卷第6期Chin J Pathol，June 2020 Vol. 49, No. 6
图1
CMPT，肿瘤腺腔形成乳头样腺样结构，细胞外黏液蓄积（A）；
腔缘主要为柱状的纤毛细胞和黏液细胞构成，类似细胞刷状缘样结构（B）；
图2
近端平坦型BA，肿瘤性腺腔不形成乳头，以平坦生长为主，腺腔内充满大量的黏液（A）；
腔缘细胞构成与CMPT基本相同，主要由纤毛细胞和黏液细胞组成（B）；
TTF1在非黏液细胞的腔缘细胞和基底细胞表达（C）；
基底细胞核表达p40（D）；
图3
远端BA组织结构以腺管为主，通常不形成乳头样结构，几乎见不到细胞外黏液蓄积（A）；
腔缘细胞主要由立方状或柱状细胞组成，常可见顶浆分泌样小突起的Club样细胞（B）；
腔缘细胞和基底细胞均表达TTF1（C）；
基底细胞表达p40（D）；
图4
基底细胞部分消失的BA，肿瘤组织由两部分组成，左下部分肿瘤的腺腔是由腔缘细胞层和基底细胞层构成，右上部分肿瘤性腺体仅是由单层腔缘上皮细胞构成，两部分区域相互移行（A）；
左下部分肿瘤腺腔腔缘细胞主要由立方状或柱状细胞组成，其下可见基底细胞层（B）；
右上部分肿瘤性腺体仅是由单层腔缘上皮细胞构成（C）；
构成单层腺腔的一些细胞胞质透明，细胞顶端有稀疏的纤毛，一些细胞有轻度异型性并可见核内包涵体（D）；
仅左下部分的肿瘤区域表达p40（E）；
左下部分肿瘤区域表达CK5/6，右上部分的肿瘤区域不表达（F）。
细支气管腺瘤病理诊断若干问题，中华病理学杂志2020 年6月第49 卷第6期Chin J Pathol，June 2020 Vol. 49, No. 6
单层细支气管腺瘤样病变，肺外周0.8 cm小结节，可见小叶静脉及扩张的细支气管与肿瘤组织相连（A，HE 低倍放大）；
肿瘤组织结构和细胞组成基本与经典的细支气管腺瘤相同（B，HE 中倍放大）；
肿瘤腺体由单层的立方或柱状细胞组成，并可见顶浆分泌样小突起的Club样细胞，肿瘤细胞有轻度异型性，部分肿瘤细胞可见核内包涵体，肿瘤腺体不见有肺间质侵犯（C，HE 高倍放大）；
扩张的细支气管与肿瘤组织相延续（D，HE 中倍放大）；
细支气管及其周围的肿瘤腺体表达TTF1（E，EnVision法低倍放大）；
扩张的细支气管上皮部分细胞表达CK5/6，其周围的肿瘤腺体完全不表达CK5/6（F，EnVision法低倍放大）。
Shao J,Yin JC,Bao H,et al. Morphological immunohistochemical and genetic analyses of bronchiolar adenoma and its putative variants. J Pathol Clin Res. 2021;7(3):287-300.
病例1
患者为79岁女性。
右肺下叶，1.5cm，质实，毛刺征。
右下叶背段，0.8cm，界清；0.5cm。
右下肺膈底，0.5cm。
右肺下叶 1.5cm结节，浸润性腺癌
右肺下叶背段 0.5cm结节
放大显示，部分区域有乳头
近端细支气管腺瘤
大部分区域表现为平坦结构
同一个结节中既有近端形态，也有远端形态
右肺下叶背段 0.8cm结节
以近端形态为主的表现
右肺下叶膈底 0.5cm结节，其余区域支气管周围多发小结节
腔样结构
放大后观察细胞成分，腔面细胞为具有刷状缘的立方形上皮细胞
BA与支气管化生的鉴别
BA
孤立的，境界清楚的结节，周围肺组织背景不明显
微乳头突起表面/隐窝区可见纤毛细胞
可有驱动基因突变
支气管化生
散发的，可多发，位于小支气管周围，界限不清，不形成明显结节
间质性肺疾病的背景
肺泡上皮无异型
难以鉴别时，可以“结节状细支气管型上皮增生”
BA与乳头状瘤的鉴别
支气管内腺性乳头状瘤或腺鳞混合性乳头状瘤
主要为中央型，位于支气管内，也有文献报道可发生于肺外周
有些腺性乳头状瘤可以延伸到肺的远端
病例2
患者为68岁女性。
左肺下叶，1cm，质实，表面胸膜无凹陷，界不清，毛刺征。
低倍镜下可见细胞成分复杂
腔样结构
免疫组化TTF1阳性
P40阳性
诊断为细支气管腺瘤
基因改变
EGFR 20-ins突变
ALK未见重排
KRAS、NRAS、PIL3CA、Braf野生型
病例3
患者为40岁男性。
右肺上叶，0.6cm，毛玻璃为主，局灶质实。
位于外周
部分区域P40为完整阳性，部分区域P40为点状不完整阳性
P40完整存在的区域
基底细胞胞浆透亮，腔面细胞为具有顶浆分泌样突起的Club样细胞
P40为完整连续阳性
基底细胞不容易辨认
个别区域见基底样细胞
P40为散在个别阳性
细胞核增大，有异形，基底细胞无法辨认
鞋钉样凸起表现
P40阴性
基因改变
EGFR 野生型
ALK未见重排
诊断：原位腺癌
细支气管腺瘤病理诊断若干问题，中华病理学杂志2020 年6月第49 卷第6期Chin J Pathol，June 2020 Vol. 49, No. 6，
图6
近端型BA在冷冻切片下还是可以找见各种形态不一的纤毛细胞，甚至可见类似细胞刷状缘样结构（A）；
近端型BA在CT片上示肿瘤与胸膜关系比较温和通常没有明显的牵扯或牵拉（B）；
小型黏液型腺癌主要由分泌黏液的柱状细胞组成，仅在零星散在分布的少数细胞顶端可见一些不成熟纤毛样结构（C）；
小黏液腺癌在CT片可见胸膜增厚且肿瘤对胸膜有牵拉现象（D）；
图7
远端型BA常可找见与正常细支气管存在延续性关系，肿瘤中央部可见部分残存的扩张支气管（A）；
残存的扩张支气管上皮细胞（左上部）与细支气管腺瘤的上皮细胞相延续（B）；
小型浸润性腺癌存在组织差异性，肿瘤中央区域与细支气管腺瘤在组织结构上冷冻切片有时十分相似，难以鉴别（C）；
但在肿瘤外周区域常可找见贴壁型腺癌区域（D)；
图8
远端型细支气管腺瘤，在CT片示结节质地相对均匀且界限比较清楚，通常无分叶（A）；
与A图同例的远端型细支气管腺瘤冷冻切片（B）；
小体积浸润性腺癌CT片肿瘤界限不清，可见毛刺，质地不均匀有分叶状改变（C）；
与C图同例的小体积浸润性腺癌冷冻切片（D）。
上表为2018年至2022年1月本单位细支气管腺瘤的冰冻病理诊断情况
病例4
患者为70岁男性。
左肺下叶，0.4cm，表面胸膜无凹陷。
冰冻切片
黏液细胞和纤毛细胞穿插在一起
常规切片
P40
诊断为CMPT
病例5
患者为53岁女性。
左肺上叶，0.6cm，质实，表面胸膜增厚。
细胞胞浆充满黏液
P40阴性
诊断为粘液腺癌
BA/CMPT与小体积黏液型肺腺癌鉴别诊断
近端型细支气管腺瘤（多数为CMPT）
较多柱状纤毛细胞，甚至在成排的纤毛细胞顶部可以找见类似细胞刷状缘样结构。
肿瘤边缘常比较光整，如肿瘤靠近胸膜，其对胸膜通常没有明显的牵扯、牵拉表现。
小体积黏液型肺腺癌
细胞成分比较单一，粘液细胞为主。
影像学，胸膜牵扯、牵拉表现。
病例6
患者为16岁女性。
右肺上叶前段，0.5cm，毛玻璃，表面胸膜无凹陷。
右肺上叶尖段，0.5cm，毛玻璃，距离胸膜0.5cm。
前段冰冻切片
部分细胞凸起明显，可疑刷状缘样结构
前段常规切片
部分区域可见纤毛细胞
P40
尖段冰冻
细胞大小不一，刷状缘样结构不明显
尖段常规切片
鞋钉样凸起
P40阴性
前段：细支气管腺瘤
尖段：原位腺癌
BA/CMPT与小体积腺癌鉴别
远端型细支气管腺瘤
远端型BA通常可以找见与正常细支气管存在延续性关系。
中央区域组织学形态特征不论是腺体的结构还是细胞组成，与周边区域基本保持一致性, 以小管状腺体为主。
顶浆分泌小突起的立方状或低柱状细胞。
腺癌
非黏液型原位腺癌肿瘤细胞是贴壁样生长，鞋钉样突起。
小体积浸润性腺癌则常存在明显的组织学差异性。
CT：边缘不光整，常可见到小毛刺或棘突，如肿瘤靠近胸膜则可见牵扯、牵拉或破坏。
远端型BA与非黏液型原位腺癌（包括不典型腺瘤样增生）的鉴别，两者CT影像通常没有明显差别。
关于细支气管腺瘤的几点思考
有关细支气管腺瘤分型的意义：
目前将细支气管腺瘤分为近端型和远端型，这对临床治疗并无太多实际意义，仅对病理医师对这类病变认识和识别有一定意义。由于CMPT有独特的组织形态学特征，仍可在病理报告中保留原名称（不必称之为近端型细支气管腺瘤），其他类型均可直接报告细支气管腺瘤。
良恶性的问题：
细支气管腺瘤中，可考虑肿瘤部分区域缺乏基底层的细支气管腺瘤为不典型细支气管腺瘤，临床可按良性处理。所谓单层细支气管腺瘤样病变，如果不存在明显的肿瘤细胞异型及肺间质浸润现象，考虑其为细支气管原位腺癌，外科可按早期肺腺癌处理。
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