晚期结直肠癌：KRAS抑制剂，疾病控制率可达80%以上

对于结直肠癌 (CRC)，KRAS抑制剂已成为药物开发的主要目标。例如，sotorasib (Lumakras) 单药治疗和 adagrasib (MRTX849) 单独或与西妥昔单抗 (Erbitux) 联合使用可以抑制KRAS，该靶点长期以来被认为是“不可用药”的靶点。

Sotorasib 是不可逆的 KRAS G12C 蛋白抑制剂，CodeBreaK100 试验中在包括 CRC 在内的KRAS G12C 突变实体瘤中显示出临床活性。在试验的第 2 阶段，根据 RECIST 1.1 标准，符合条件的患者至少有 1 个可测量的病灶。试验中的所有患者在接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后均出现进展。患者每天口服一次 960 mg sotorasib，直至疾病进展、出现不可接受的不良反应、撤回同意或死亡。主要终点是客观缓解率（ORR）。

截至 2021 年 3 月 1 日，在接受至少 1 周期 sotorasib 单药治疗的 62 名患者中，数据截止时，9.7%（95% CI 3.6%-19.9%）有客观缓解，均为部分缓解（PRs） 。无进展生存期 [PFS]为4个月，总生存期为10个月。

另一种有前途的 KRAS 抑制剂是 adagrasib (MRTX849)。在 1/2 期多组 KRYSTAL-1 试验 中，研究人员将先前接受过治疗的KRAS G12C 突变 CRC 患者分配给每天 600 mg 的adagrasib单药治疗或adagrasib加 400 mg/m 2西妥昔单抗。终点包括安全性、药代动力学和临床活性。

截至 2021 年 5 月 25 日数据截止，45 名接受单药治疗的患者可评估疗效。单药治疗组的 ORR 为 22%，包括 1 名仍在研究中的未经证实的 PR；疾病控制率（DCR）为87%；中位缓解持续时间 (DOR) 为 4.2 个月，中位 PFS 为 5.6 个月。截至 2021 年 7 月 9 日数据截止，分配到adagrasib联合西妥昔单抗组的 32 名患者中有 28 名可评估疗效。ORR 为 43%，包括 2 名仍在研究中的未经证实的部分反应；DCR 为 100%。

2021年5月，FDA根据 CodeBreaK 100 试验的结果，加速批准 sotorasib 用于治疗晚期KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者（NSCLC），这些患者在接受免疫治疗和/或化疗后进展， 每日口服 sotorasib 960 mg的患者的 ORR 为 36%（95% CI，28%-45%）。2022年2 月，FDA 接受了一项针对KRAS G12C 突变 NSCLC患者的adagrasib新药申请，这些患者之前至少接受过一次全身治疗；在来自 KRYSTAL-1 的 NSCLC 队列的一线结果中，每天两次的adagrasib诱导了 43% 的 ORR 和 80% 的 DCR。

研究人员目前正在对KRAS G12C 突变 CRC患者 的 3 期试验中的二线环境中的组合进行评估。