ALK阳性肺癌：第四代靶向药来了

根据1/2 期 ALKOVE-1 试验剂量递增部分的结果，新型ALK选择性TKI NVL-655在接受过多次治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中产生了反应，并且耐受性良好。

NVL-655是一种新型脑渗透性ALK选择性抑制剂，旨在解决目前可用的ALK抑制剂中存在的未满足的需求，包括治疗耐药、脑转移和脱靶中枢神经系统（CNS）副作用。

首次人体 ALKOVE-1 试验正在招募ALK阳性晚期 NSCLC 和其他ALK阳性实体瘤患者。该研究正在进行的第 1 期部分的研究对象是先前接受过至少 1 种 ALK TKI 治疗的ALK 阳性NSCLC患者，以及先前接受过至少 1 种全身抗癌治疗的其他ALK阳性实体瘤患者。

截至数据截止，第一阶段部分已入组 93 名患者，其中包括 91 名ALK阳性 NSCLC 患者。患者每天接受 6 种不同剂量水平的 NVL-655 治疗：15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg 和 200 mg。主要终点是确定 NVL-655 的推荐 2 期剂量 (RP2D) 和最大耐受剂量 (MTD)。其他终点包括安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 以及初步抗肿瘤作用和颅内活性。

迄今为止入组的 93 名ALK阳性 NSCLC患者中，所有患者此前均已接受过第二代 ALK TKI 或劳拉替尼 (Lorbrena) 治疗。此外，77%的患者接受过2种或更多ALK TKI，包括第二代ALK TKI和劳拉替尼，44%的患者接受过至少3种ALK TKI，包括第二代ALK TKI和劳拉替尼。此外，46% 的患者存在继发性ALK突变，其中 26% 存在任何复合ALK突变。

研究结果显示，接受所有剂量水平治疗的可评估患者 (n = 51) 的客观缓解率 (ORR) 为 39%。16 名患者达到了确认的部分缓解 (PR)，4 名患者达到了未确认的 PR。此外，在每天接受 50 mg 或更高剂量的 NVL-655 治疗的可评估患者中 (n = 41)，ORR 为 44%。

截至 2023 年 8 月 8 日的数据截止，67% 的可评估疗效的患者仍在接受研究治疗，治疗持续时间长达 12 个月，中位治疗持续时间为3.4个月。值得注意的是，NVL-655 表现出良好的耐受性。

可评估疗效的患者的其他数据显示，有任何 CNS 转移病史的患者 (n = 29) 的 ORR 为 52%。具有任何ALK耐药突变的患者 (n = 28) 的 ORR 为 54%，其中具有复合ALK突变的患者 (n = 16) 的 ORR 为 56%，具有ALK G1202R 单一或复合突变的患者 (n = 17) 的 ORR 为 71% 。既往接受过至少 3 种 ALK TKI 和化疗的患者 (n = 19) 的 ORR 为 42%。在既往未接受过劳拉替尼且既往接受过至少 1 种第二代 ALK TKI 治疗（合并或未接受过第一代 ALK TKI）的患者 (n = 7) 中，ORR 为 71%。

初步 PK 研究结果表明，每天 50 mg或以上的剂量水平可能会增加中枢神经系统内个体和组合ALK突变的覆盖范围。此外，初步药效学分析表明，NVL-655 能够在广泛的剂量范围内消除各种ALK耐药突变等位基因。

大多数与治疗相关的 AE (TRAE) 都是低级别且可控的。在可安全评估人群 (n = 93) 中观察到的常见 TRAE 包括丙氨酸转氨酶升高（任何级别，19%；≥3 级，6%）、天冬氨酸转氨酶升高（18%；4%）和恶心（ 10%；0%）。

在确定 RP2D 后，该试验旨在过渡到 2 期剂量扩展部分，这将评估 NVL-655 在几个扩展队列中的安全性和活性。“这些初步数据支持 NVL-655 作为 ALK 选择性抑制剂的潜力，它可能首次结合多种ALK融合和继发ALK耐药突变的有效和选择性靶向，包括涉及 G1202R 和 I1171N 的单一和复合突变"，麻省总医院癌症中心Jessica J. Lin 博士表示。