作者：seacat
目前晚期ALK阳性非小细胞肺癌接受靶向治疗的中位生存期已经超过5年，实现慢性病化，但是ALK靶向药依然会耐药，开发新一代可克制耐药的ALK靶向药是进一步延长ALK阳性患者生存期的关键。
近日在波士顿举行的AACR-NCI-EORTC会议报道了第四代ALK靶向药NVL-655的初步临床数据。数据显示NVL-655治疗第三代ALK靶向药洛拉替尼耐药患者的客观缓解率达40%，而治疗未经洛拉替尼治疗的二代ALK靶向药耐药患者的客观缓解率达71%。值得注意的是与洛拉替尼不同，NVL-655并没有明显的神经系统不良反应。
三代ALK靶向药各有不足
目前已经有总计三代的ALK靶向药获批上市。第一代ALK靶向药是克唑替尼，这个药的不足之处是中枢神经系统渗透性低，对脑转移控制不力。
第二代的ALK靶向药包括阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼，这类药物解决了克唑替尼中枢神经系统渗透性低的不足，也能克制克唑替尼的耐药突变，而且中枢神经系统不良反应小，但第二代药物也有自己的耐药突变，比如G1202R。
第三代ALK靶向药是洛拉替尼，也具有高中枢神经系统渗透性，对G1202R也能克制，但是洛拉替尼要达到克制G1202R的浓度会引起较明显的中枢神经系统不良反应。此外洛拉替尼对于复合ALK突变，比如G1202R/L1196M也是无能为力。
NVL-655全面弥补
前三代ALK靶向药不足
NVL-655作为第四代ALK靶向药需要弥补之前三代ALK靶向药的不足之处。临床前研究结果显示，NVL-655对ALK和各类ALK耐药突变（包括单独G1202R和G1202R复合突变）均有强大的抑制能力，对中枢神经系统有高渗透性同时不会对中枢神经系统有损害。
图一 NVL-655与前三代ALK靶向药相比，在对ALK和ALK耐药突变的抑制力、中枢神经系统渗透性以及中枢神经系统毒性均有出色表现。
图二 不同ALK靶向药对不同耐药突变的抑制力的细胞实验结果，绿色抑制力最强，红色为最弱，可见NVL-655优于前三代ALK靶向药
NVL-655临床研究
纳入多药耐药患者
NVL-655的I期临床研究名为ALKOVE-1，该研究入组93例患者，其中91例患者患为 ALK阳性NSCLC，58%（54/93）有脑转移。
入组患者先前接受了多种靶向药治疗：
100%(93/93)已接受 2代ALK 靶向药或洛拉替尼治疗；
77%(72/93)接受过两种或两种以上ALK靶向药治疗，包括二代ALK靶向药和洛拉替尼；
44%(41/93)接受过三种或更多 ALK 靶向药，包括二代 ALK靶向药和洛拉替尼；
46%(43/93)具有已确定的继发ALK突变，其中26% (24/93) 为复合ALK突变。
图三 ALKOVE-1研究患者基线特征
NVL-655治疗具有ALK耐药突变
患者疗效更好
入组患者分为6个NVL-655剂量队列，分别为15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg 和 200 mg 每天一次。51 例非小细胞肺癌患者可进行疗效评估，这些患者治疗持续时间长达 12 个月（中位治疗持续时间为 3.4 个月）。
总体患者：在可评估疗效的51例患者中观察到客观缓解率（ORR）为 39%(20/51)，并且所有肿瘤缓解的患者都仍在接受治疗，截至数据截止日期没有疾病进展。
50mg或更高剂量队列患者，观察到ORR为44% (18/41)。
在可能已用尽所有可用治疗方案的患者中（≥3 个既往 ALK 靶向药，包括 二代ALK 靶向药和洛拉替尼），观察到的 ORR 为 40% (10/25)，而其中接受过化疗的患者ORR则为 42% (8/19)。
具有 ALK 单一或复合耐药突变的患者： 在具有任何 ALK 耐药突变的患者中观察到的 ORR 为 54% (15/28)，其中在具有复合 ALK 突变的患者中观察到的 ORR 为 56% (9/16)，具有ALK单突变的患者ORR为50%（6/12），具有ALK G1202R 单突变或复合突变患者的ORR为71% (12/17)。值得注意的是，16 例具有单一或复合 ALK G1202R 或 I1171X（X = N 或 T）突变患者中，其中 14 例患者观察到 ctDNA 100% 清除，而其中13 例患者既往接受过洛拉替尼治疗。
无已知ALK耐药突变患者的ORR为22%（5/23）。
有脑转移的患者：在有脑转移转移病史的患者中观察到ORR为52% (15/29)。所有脑转移肿瘤缓解患者仍在接受治疗，脑转移没有进展。
未接受洛拉替尼治疗的患者：在接受过至少一种二代 +/- 一代 ALK 靶向药并且之前未接受过洛拉替尼治疗的患者中，7 例患者中有 5 例 (71%) 客观缓解。
图四 治疗后肿瘤变化瀑布图以及患者先前接受过的靶向药物，左边为无ALK耐药突变患者，右边为具有ALK耐药突变患者
NVL-655安全性高，
不良反应主要是肝功异常
大多数NVL-655治疗相关不良事件 (TRAE) 均为低级别且可控制，其中发生率最高的 TRAE 是 ALT 升高（19%，18/93 任何级别；6%，6/93 ≥ 3 级）、AST 升高（18 %，17/93 任何级别；4%，4/93 ≥ 3 级），以及恶心（10%，9/93，其中均为 1 级或 2 级）。
需要调整剂量的 TRAE 并不常见，有 2% (2/93) 停药和 5% (5/93) 剂量减少。在 200 mg 每天一次的剂量水平下，存在一种剂量限制性毒性，即短暂无症状 4 级 CPK 增加。未达到最大耐受剂量。总的来说NVL-655具有很高的安全性，没有出现明显的中枢神经系统毒性。
总结
从NVL-655初步数据看，这是一个很有潜力的优秀药物，对ALK耐药突变有很高的疗效，即使是对洛拉替尼的耐药突变依然有效。当然对于没有ALK耐药突变的患者ORR就较低了，这也很好理解，这些患者的肿瘤可能已经不太依赖ALK这个基因，ALK靶向药疗效自然会降低。
另外值得注意的是NVL-665安全性很高，停药率低，而且没有洛拉替尼那样的中枢神经系统毒性，因此如果该药物成功上市，应该可以取代洛拉替尼后线治疗的地位，毕竟NVL-665疗效更好，更安全。
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