修订《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程》的原因
《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程》（以下简称《流程》）最早于2004年由北美洲肝病专家制定，曾于2006年、2008年和2015年进行了3次修订，2021年6名美国和1名加拿大肝病专家对2015年版《流程》进行了修订。修订该《流程》的主要原因是：① 美国大量符合美国肝病学会（AASLD）慢性乙型肝炎（乙肝）指导治疗标准的患者未治疗：仅18%诊断，其中仅20%治疗；② 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）上市，其有效性与替诺福韦酯（TDF）相似，但安全性优于TDF，可作为慢性乙肝患者长期治疗的一种选择；③ 临床上定量HBsAg测定更加普遍，用以监测治疗应答；④ 对乙肝病毒（HBV）感染自然史有新的认识，新的证据挑战免疫耐受期无疾病进展的老观念；⑤ 美国慢性乙肝患者平均年龄增大，2015年美国慢性乙肝患者≥55岁占42%，这些患者合并症增多，包括代谢性肝病、慢性肾病、骨质疏松等，随年龄增大，用药种类增多，从而影响CHB管理；⑥ 世界卫生组织（WHO）要求简化慢性乙肝管理流程。
专家们的一致意见是：所有HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT升高（男性＞35 U/L，女性＞25 U/L）HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者均应接受治疗。如果HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT升高但肝脏无纤维化患者不接受治疗，则应每3~6个月监测其HBV DNA和ALT水平。关于免疫耐受期患者应否接受治疗，该《流程》接受欧洲肝病学会（EASL）观点，基于HBV和肝病指标评价，将慢性HBV感染自然史分为HBeAg阳性慢性感染（原称免疫耐受期）、HBeAg阳性乙型肝炎（原称HBeAg阳性免疫活动期）、HBeAg阴性慢性感染（原称非活动携带期）和HBeAg阴性慢性乙型肝炎（原称HBeAg阴性免疫活动期）。该4期的特征见图1。图1. 基于HBV和肝病指标的慢性HBV感染患者自然史和评估
（源自引用文献）
基于最近报道，免疫耐受期患者与免疫活动期患者一样有HBV DNA整合至宿主染色体和克隆肝细胞扩增，且这些患者的HBV高水平复制对疾病进展至肝硬化和（或）肝细胞癌（HCC）起重要作用。一些专家认为，HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT持续正常的所有成年免疫耐受期患者（包括＜30岁）是治疗的候选患者。另一些专家不同意此意见，认为这些患者可能需治疗几十年，有发生耐药及启动治疗后停药肝炎发作的风险。但所有专家均同意：对免疫耐受期患者是否启动治疗，应视个体情况而定，如年龄、生活方式、是否愿意启动治疗、疾病进展风险、HCC家族史、C基因、BCP突变等。（源自引用文献）
大多数专家意见认为TAF优于TDF，TAF发生肾和骨副反应的风险较TDF低；治疗48周时可能有更高的ALT复常率。关于正接受TDF治疗的慢性乙肝患者是否改用TAF，一些专家建议将TDF改用TAF，因TAF肾和骨毒性低且ALT复常率高；另外一些专家建议继续用TDF治疗，因用TDF治疗慢性乙肝患者10年证明安全有效，骨密度下降多发生在治疗后头1~2年。专家组一致的意见是：对肾功能临界值（eGFR<90 mL/min/1.73 m2）、骨质疏松、高血压、糖尿病风险高和年龄＞50岁患者将TDF改用TAF。该《流程》指出，恩替卡韦（ETV）、TDF、TAF抗病毒力强、耐药发生率低，因此，建议对几乎所有慢性乙肝患者进行ETV、TDF、TAF、或聚乙二醇干扰素α-2a（PegIFNα-2a）单药治疗。但有一些证据表明，与TDF或PegIFNα-2a单药治疗比较，TDF与PegIFNα-2a联合治疗有可能提高HBsAg消失率。但2017年EASL和2018年AASLD慢性乙肝指南或指导均不推荐PegIFNα-2a与核苷（酸）类似物（NAs）联合治疗。该《流程》指出，虽然PegIFNα-2a治疗48周患者的HBeAg血清学转换率高于治疗24周，但PegIFNα-2a治疗的最优期限尚不清楚。小样本研究证明，延长PegIFNα-2a治疗至96周，可提高HBeAg和HBsAg持续的血清学转换率。对HBeAg阴性、HBV D基因型患者延长PegIFNα-2a治疗至96周，可提高HBV抑制率和ALT复常率。对个体患者延长基于干扰素治疗是否有利，应平衡患者的耐受性问题。HBeAg阳性患者接受干扰素治疗12周时，HBsAg无下降或>20 000 IU/mL，应停止治疗。同样，HBeAg阴性患者接受干扰素治疗12周时，HBsAg无下降或HBV DNA下降<2 log IU/mL，也应停止治疗。关于NAs，专家组建议对开始治疗时为失代偿期肝硬化的所有患者，以及大多数开始治疗时有明显肝纤维化（F3）和代偿期肝硬化（F4）患者，应进行长期治疗。开始治疗时为代偿期肝病患者，如HBsAg消失6~12个月或HBsAg血清学转换，可以停药。但患者即使已无肝硬化，也必须终生进行HCC监测。证明为轻度肝纤维化（＜F3）的HBeAg阳性患者，即使获得HBeAg血清学转换和病毒学抑制后也应长期治疗，因停药后有病毒学复发和ALT发作的风险，除非治疗仅仅是为了预防母婴传播。虽然不建议停药，但患者希望停药，则在停药前，应对患者进行肝活检或肝弹性检查，确保只有轻微肝纤维化（F0~F1）方可停药。对停药患者，应监测HBV DNA和ALT水平，复发患者可再治疗。对未达到HBsAg血清学转换的HBeAg阴性患者，专家组不建议停药。但如果患者希望停药，如经肝活检或无创诊断为轻微肝纤维化（F0~F1）和轻微炎症患者，医生可与其对话，说明停药5年后的利弊。接受NAs治疗的HBeAg阴性患者停药后，几乎均发生病毒学复发，至少出现低病毒水平。因此，应对停药的患者监测HBV DNA和ALT水平，复发患者可用同一种药物再治疗。由于一些NAs（ADV、TDF）与肾功能下降有关，因此，该《流程》推荐：在应用NAs治疗前，应评价血清肌酐水平和肌酐清除率；对高危患者，在治疗前或在治疗过程中根据肾功能评价结果，调整药物剂量；有进展性肾损伤的慢性乙肝患者应调整NAs剂量，但TAF除外。如eGFR＜15 mL/min，TAF也不能用；发生肾脏不良事件的危险因素是：失代偿期肝硬化、治疗前肌酐清除＜60 mL/min、高血压未控制、蛋白尿、糖尿病未控制、活动性肾小球肾炎、同时用肾毒性药物等。＞40岁生理性肾功能每10年下降约8 mL/min/1.73 m2 ，2015年美国42%慢性乙肝患者的年龄已达55岁；日本2016年60%慢性乙肝患者的年龄在65岁或更大，因此，应关注老年患者。对有肾毒性风险和服用TDF患者，在治疗第一年应每3个月监测eGFR和血磷，如肾功能无改变，可每6个月监测1次。由于慢性肝病包括慢性乙肝患者发生骨质疏松风险高、男性慢性乙肝患者的病理性骨折与治疗有关，有2项48周TDF与TAF关键性临床研究表明，48周时TDF组和TAF组髋骨和脊髓骨密度下降分别为33%~39%和10%~22%，因此，一些专家建议，在启动NAs治疗前应进行骨密度扫描，特别是有骨质疏松风险的患者；另一些专家建议口服营养补充剂。对原发性治疗失败，AASLD2018年慢性乙肝指导的定义是：治疗6月HBV DNA下降<2 log10 IU/mL；EASL2017年慢性乙肝指南的定义是：治疗3月HBV DNA下降<1 log10 IU/mL。该《流程》指出：ETV、TDF和TAF治疗慢性乙肝患者发生原发无应答少见，对治疗12~24周无应答患者应评价其依从性，对依从性好的患者于治疗24周时应检测耐药，以确定针对耐药变异株最佳救治策略。部分病毒学应答的定义是：治疗至24周HBV DNA≥2000 IU/mL或治疗至48周HBV DNA仍可测到。该《流程》指出，对部分应答或应答欠佳的患者，应评价其依从性。而用ETV、TDF或TAF治疗慢性乙肝48周时还可检测到HBV DNA的患者的最佳管理策略尚不清楚。对于血清HBV DNA呈下降的患者可继续用ETV或TDF，病毒学应答率可随治疗时间延长而升高，发生耐药的风险很低。用ETV治疗1年后HBV DNA＜1000 IU/mL患者，继续用ETV治疗至少2年，常可获得病毒学抑制。另一治疗策略是：对ETV治疗1年为部分应答的患者换用TDF或TAF，或与TDF或TAF联合应用。有研究报道，用每天0.5 mg ETV治疗为部分应答的慢性乙肝患者，增加ETV剂量至1 mg不能达到完全病毒学抑制。病毒学耐药在临床上为病毒学突破，其定义是：患者有病毒学应答且依从性好，但血清HBV DNA检测2次，间隔1个月，较原应答的HBV DNA下限上升1 log10 IU/mL。该《流程》指出，ETV治疗5年耐药发生率为1.2%，TDF和TAF未报告耐药。临床上大量耐药是依从性差所致，真正耐药发生率低（见表2）。专家组预计，虽然有多种药物正在临床研发中，但在未来几年，现已获批的药物仍将是治疗HBV感染的唯一选择。同时专家组认为，重要的目标是：努力识别HBV感染患者和继续重新评估每例患者是否需要抗病毒治疗。
参考文献
Martin P, Nguyen MH, Dieterich DT, et al. Treatment Algorithm for Managing Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2021 Update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021 Jul 27: S1542-3565(21)00818-1.
