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引言
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种低氧综合征，主要采用支持性机械通气治疗。机械通气虽然能挽救生命，但会引起呼吸机所致肺损伤(VILI)。因此，机械通气的目标是实现充分的气体交换，同时最大限度地减少肺损伤。已经开发了多种机械通气策略来限制VILI。这些策略是基于病理生理学的概念，即肺泡过度扩张、剪切应力和肺泡萎陷(即不稳定肺泡的周期性打开和关闭)是导致VILI的可能机制。可能加重或减弱VILI的目标，尤其是潮气量和呼气末正压（PEEP），已成为广泛研究的主题。
ARDS网络(ARDSNet)试验旨在减少过度膨胀，必要时以次优气体交换为代价。该试验证明，低潮气量和有限平台压(Pplat≤30 cmH2O)的通气策略可降低死亡率。Lachmann提出通过使用肺复张操作和随后使用更高的PEEP来减少肺不张和剪切应力：“开放肺概念”。
从病理生理学角度来看，开放肺概念结合低潮气量似乎很有吸引力，在实验性ARDS模型中非常有前景。然而，临床证据并不一致。一项比较高PEEP(13-15 cmH2O)和低PEEP通气策略的荟萃分析报告死亡率降低，但仅在中度至重度ARDS患者的亚组分析中。另一项荟萃分析报告称，根据开放肺概念治疗的ARDS患者死亡率降低。Amato及其同事在多级中介分析中证实，PEEP增加可降低ARDS患者的死亡率，但前提是这会导致驱动压力降低。
最近的ARDS肺泡复张试验(ART)再次引发了关于复张策略和应用更高PEEP水平的有效性的争议。该试验报告，复张策略联合较高的PEEP增加了中重度ARDS患者的死亡率。有人提出，肺复张操作和较高PEEP引起的过度膨胀可能比其预防的剪切应力和肺不张更有害。这就提出了以下问题：我们是否应该放弃ARDS患者的开放肺概念？
在本章中，我们将简要讨论ARDS和VILI的病理生理学、开放肺概念的局限性和适应症、指导开放肺概念的床旁监测以及作为替代方法的气道压力释放通气(APRV)。
ARDS和VILI的病理生理学
ARDS的病理生理学是基于肺泡-毛细血管膜损伤、高渗透性（肺泡）水肿和炎症三联征。组织学特征为弥漫性肺泡损伤。“婴儿肺”模型描述了ARDS（主要是水肿）对肺力学的病理生理影响。这是基于观察结果，肺不张和水肿优先分布到依赖的肺区，而独立的肺区相对充气良好。塌陷和水肿形成的量与ARDS严重程度相关。尽管独立肺区的固有弹性几乎正常，但肺功能受到塌陷的依赖肺区的限制。由于ARDS肺较小且不僵硬，因此提出了术语“婴儿肺”。
临床上不能常规测定病理生理三联征。因此，在ARDS的柏林定义中，动脉低氧血症和胸部成像中的双侧阴（混浊）被用作临床替代指标。由于柏林的定义不是基于病理生理学标准，因此在临床研究中提出了几个局限性。只有一半的ARDS临床诊断患者在尸检时存在弥漫性肺泡损伤。此外，肺损伤和肺外损伤均可能诱发ARDS，二者对PEEP的反应不同。因此，ARDS是一种异质性综合征。
ARDS的柏林定义根据PEEP水平至少为5 cmH2O时的PaO2/FiO2比值规定了疾病严重程度。这种分类很重要，因为可复张性取决于疾病严重程度。但PEEP对PaO2/FiO2比值有主要影响，应用高PEEP可掩盖ARDS严重程度。Caironi及其同事报告，在5 cmH2O PEEP时，有54％的临床PEEP轻度ARDS患者（即> 5 cmH2O）被重新分类为中度或重度ARDS。此外，在5 cmH2O时，ARDS严重程度与肺复张性之间的相关性显着改善。因此，应使用固定的PEEP水平来评估疾病的严重程度和可复张性。
在实验模型中，损伤性机械通气导致弥漫性肺泡损伤，包括间质和肺泡水肿、透明膜形成和细胞浸润。因此，VILI不能与ARDS区分开来，可能是维持或加重ARDS的最重要损害。由于ARDS的特征为婴儿肺，因此认为独立肺的肺泡过度膨胀是VILI的主要促成因素。最初尚不清楚高潮气量、高气道压或两者均导致VILI。Dreyfuss及其同事在大鼠模型中区分了潮气量和气道压力。根据以下方案，在机械通气20 min后评估肺水肿形成：(1)高压(45 cmH2O)和高潮气量(40 mL/kg)；(2)高压(45 cmH2O)和低潮气量(19 mL/kg)-通过胸腹带实现较低潮气量，避免胸壁膨胀；和(3)吸气负压（铁肺）和高潮气量(44 mL/kg)。他们观察到与组2相比，组1和组3的水肿显著增加，表明高容量而不是高压力引起肺损伤。此外，在第四组中，他们报告10 cmH2O PEEP减少了水肿形成。
Protti及其同事证明了PEEP联合减少潮气量的有益作用。在猪模型中，他们将吸气末肺容量（即应变）分为PEEP产生的成分（静态应变 = PEEP容量/功能残气量）和潮气量产生的成分（动态应变 = 潮气量/功能残气量）。四组以2.5(接近总肺容量)的总应变进行通气：(1)VPEEP0%，潮气量100%；(2)VPEEP25%，潮气量75%；(3)VPEEP50%，潮气量50%；(4)VPEEP75%，潮气量25%。54 h后，潮气量100%组所有猪均死于大面积肺水肿，而VPEEP75%和潮气量25%组无猪死亡或发生肺水肿。实验结束时，最后一组突然去除PEEP未导致肺水肿形成，表明肺泡-毛细血管屏障的完整性得以保留，PEEP不仅对抗血浆的外渗。PEEP具有保护作用，但应用高PEEP水平时应减少潮气量。
使用较高的PEEP水平伴随Pplat增加 > 30 cmH2O。由于ARDSNet试验报告低潮气量和Pplat≤30 cmH2O的组合降低了死亡率，医生在使用高气道压时应谨慎。然而，Pplat作用于整个呼吸系统，包括肺和胸壁。ARDS患者的胸壁弹性差异很大，占总呼吸系统弹性(ERS)的20-50%。在僵硬的胸壁（50%的ERS）施加30 cmH2O的Pplat导致15 cmH2O的跨肺压，而在正常胸壁（20%的ERS）施加相似的Pplat导致24 cmH2O的跨肺压。因此，Pplat提供的关于跨肺压的信息很少，即，对肺的膨胀力。
总之，有充分的实验证据表明，高潮气量而非高气道压在VILI的发生发展中具有重要意义。此外，如果为了限制总应变（过度膨胀）而减少潮气量，则较高的PEEP水平是有益的。因此，应联合应用较高的PEEP和低潮气量以减少VILI的发生。
开放肺概念
1970年，Mead及其同事开发了一种数学模型来估计异质性通气肺中的肺内压。他们指出，在开放和萎陷肺的交界处，30 cmH2O的跨肺压力可导致140 cmH2O的局部压力。基于这些估计，Lachmann假设剪切应力可能是结构损伤和VILI的主要原因。为了尽量减少不均匀通气肺的剪切应力和肺不张创伤，他提出“开放肺，保持肺开放”。
传统上，开放肺概念包括开放萎陷肺的复张操作和维持肺泡稳定性的高PEEP。根据LaPlace定律（P = 2γ/r，其中P是肺泡内的压力，γ是肺泡壁的表面张力，r是肺泡的半径），与开放的肺泡相比，打开塌陷或放气的肺泡需要更多的压力。由于表面张力增加，严重ARDS的表面活性剂损伤进一步增加开放压力。此外，塌陷肺泡的开放压力必须克服肺泡回缩力和周围肺组织对肺泡的压缩力。在ARDS患者中，这些压力的总和估计为45-60 cmH2O。
打开依赖肺的一个很好的示例是应用俯卧位，尽管不是通过使用高气道压。仰卧位时，腹侧肺、心脏和腹部内脏的重量增加了背侧肺区域的胸膜压力。跨肺压（气道压减去胸膜压）的降低导致依赖肺的膨胀力降低。此外，ARDS肺水肿使肺质量逐渐增加。最终，依赖肺在其自身重量下塌陷，通气重新分布到婴儿肺。俯卧位的应用改变了重力；背侧肺成为独立的肺区并被再充气。由于构象形状匹配（尽管有重力，但腹侧肺区仍有过度膨胀的解剖趋势）和背侧肺质量较大，俯卧位通气分布更均匀。灌注在俯卧位也分布更均匀。结果通气-灌注匹配和氧合改善。早期大型随机对照试验未证实俯卧位的理论优势。然而，一项荟萃分析表明，重度ARDS患者的死亡率降低。PROSEVA试验证实了俯卧位的有益作用。与仰卧位组(32.8%)相比，俯卧位组重度ARDS（PaO2/FiO2比值 < 150 mmHg）患者的28天死亡率(16.0%)显著降低。因此，建议在重度ARDS中通过俯卧位打开肺。
轻度至中度急性呼吸窘迫综合征的开放肺概念
美国胸科学会成人ARDS患者机械通气临床实践指南建议将Pplat限制在30 cmH2O，与ARDSNet试验一致。这就提出了以下问题：在Pplat≤30 cmH2O时，肺是否可以完全打开？Cressoni及其同事研究了使用Pplat为30 cmH2O的机械通气是否真正复张了肺。包括33例轻至重度ARDS患者。进行了4次计算机断层扫描(CT)：1次在5 cmH2O PEEP，3次在 < 5 s屏气发作期间Pplat为19±0、28±0和40±2 cmH2O。肺复张是指由于施加的气道压力而恢复充气的肺组织量（克）（图1).他们发现，在轻度至中度ARDS患者中，Pplat从30增加至45 cmH2O实现的肺复张量可忽略不计。相反，严重ARDS患者Pplat的类似增加导致了大量的肺复张。这些结果证实可复张组织的量随ARDS严重程度的增加而增加。
多项临床研究评估了复张策略对ARDS患者的影响。最近的一项荟萃分析纳入了15项随机对照试验（共3134例患者），在ARDS患者中比较了开放肺概念与其他机械通气策略。作者报告称，根据开放肺概念治疗的患者死亡率降低。然而，该荟萃分析是在ART试验之前进行的。多中心ART纳入了1010例中重度ARDS患者。本研究的目的是比较复张操作与根据最佳呼吸系统顺应性滴定的PEEP（“高PEEP”）与ARDSNet方案（“低PEEP”）。初始复张操作包括PEEP增量，最大Pplat为60 cmH2O。随后，进行了递减PEEP试验，并应用了与最佳顺应性加2 cmH2O相关的PEEP。3例心脏骤停复苏后，将复张手法改良为最大Pplat 50 cmH2O。高PEEP策略导致28天死亡率增加(55.3%vs. 49.3%)。复张操作后死亡率增加有两大解释。第一种解释是纳入的研究人群，因为1010例患者中有599例(59.3%)患有中度ARDS。根据图1，中度ARDS患者的Pplat增加至60 cmH2O导致肺组织募集量可忽略不计，代价是过度膨胀。亚组分析支持这一假设，因为中度ARDS患者的死亡率增加更明显，而重度ARDS患者两组的死亡率相似。Gattinoni及其同事估计了ART试验期间输送至肺部的功率。他们发现，输送给轻度ARDS肺的功率是重度ARDS肺的3倍(1169 Jvs. 390 J)。其次，ART试验没有区分反应者和无反应者。发现驱动压力平均仅降低2 cmH2O，表明复张操作不足以打开大多数患者的肺并增加功能残气量。总之，这项研究发现，在中度ARDS患者中应用温和的复张策略和基于最佳顺应性的PEEP滴定后，死亡率增加。
多项临床研究评估了复张策略对ARDS患者的影响。最近的一项荟萃分析纳入了15项随机对照试验（共3134例患者），在ARDS患者中比较了开放肺概念与其他机械通气策略。作者报告称，根据开放肺概念治疗的患者死亡率降低。然而，该荟萃分析是在ART试验之前进行的。多中心ART纳入了1010例中重度ARDS患者。本研究的目的是比较复张操作与根据最佳呼吸系统顺应性滴定的PEEP（“高PEEP”）与ARDSNet方案（“低PEEP”）。初始复张操作包括PEEP增量，最大Pplat为60 cmH2O。随后，进行了递减PEEP试验，并应用了与最佳顺应性加2 cmH2O相关的PEEP。3例心脏骤停复苏后，将复张手法改良为最大Pplat 50 cmH2O。高PEEP策略导致28天死亡率增加(55.3%vs. 49.3%)。复张操作后死亡率增加有两大主要原因。第一种解释是纳入的研究人群，因为1010例患者中有599例(59.3%)患有中度ARDS。根据图1，中度ARDS患者的Pplat增加至60 cmH2O导致肺组织复张量可忽略不计，代价是过度膨胀。亚组分析支持这一假设，因为中度ARDS患者的死亡率增加更明显，而重度ARDS患者两组的死亡率相似。Gattinoni及其同事估计了ART试验期间输送至肺部的功率。他们发现，输送给轻度ARDS肺的功率是重度ARDS肺的3倍(1169 Jvs. 390 J)。其次，ART试验没有区分反应者和非反应者。发现平均驱动压力仅降低2 cmH2O，表明复张操作不足以打开大多数患者的肺并增加功能残气量。总之，本研究发现，基于中度ARDS患者的最佳顺应性，应用轻度复张策略和随后的PEEP滴定后死亡率增加。
此外，在中重度ARDS患者中比较高频振荡通气(HFOV)与ARDSNet方案的试验提前终止，因为在HFOV组中观察到死亡率增加的趋势。在本试验中，按照开放肺概念策略应用HFOV：首先通过将膨胀压力增加至40 cmH2O进行肺复张操作。随后，将平均气道压力设定为30 cmH2O，并根据目标氧合作用，结合极低的潮气量（1-2 mL / kg）和高呼吸频率将其降低。然而，与ART试验一样，亚组分析表明，如果在重度ARDS患者中应用HFOV，死亡率不会增加。4项HFOV试验（1552例ARDS患者）的个体患者数据荟萃分析发现，HFOV甚至可能降低重度ARDS患者的死亡率，而轻度ARDS患者的死亡率增加。这表明，在中度ARDS患者中，由于PEEP或膨胀压力的原因，较高的平均气道压力策略导致死亡率增加，而在重度ARDS患者中，较高的平均气道压力可能是有益的。
重症急性呼吸窘迫综合征的开放肺概念
在ARDSNet方案下的严重难治性低氧血症患者中有三种可能的治疗策略：(1)维持ARDSNet方案并接受低氧血症；(2)转为静脉-静脉体外膜肺氧合(VV-ECMO)；或(3)根据开放肺概念启动机械通气，从而接受气道压力 > 30 cmH2O（图2)。EOLIA试验比较了极重度ARDS患者早期应用VV-ECMO与ARDSNet方案。作者报告VV-ECMO未降低60天死亡率。此外，VV-ECMO的并发症发生率较高（高达40%），包括导致死亡的颅内出血。
在一项回顾性分析中，我们观察到符合EOLIA入选标准并根据开放肺概念接受治疗的患者的30天死亡率为25%，而EOLIA试验中为35-46%。这支持了我们的假设，即在重度ARDS患者中存在开放肺概念的指征。然而，复张策略和高Pplat在严格监测的指导下至关重要。
吸气压力受跨肺压而非Pplat的限制。使用食管球囊导管估计跨肺压。吸气跨肺压 < 25 cmH2O被视为肺保护性通气，与Pplat无关。Grasso及其同事测量了14例重症ARDS患者的跨肺压，这些患者被转诊至ICU进行VV-ECMO。在一半患者中，跨肺压 > 25 cmH2O，在这些患者中开始VV-ECMO。在其他患者中，跨肺压 < 25 cmH2O，因此PEEP从17 cmH2O增加至22 cmH2O，直至跨肺压等于25 cmH2O。作者接受气道压力高达38 cmH2O。在这些患者中，氧合改善，他们不需要VV-ECMO。
为了防止过度膨胀，区分复张策略的反应者和非反应者非常重要。反应者可以通过氧合、顺应性增加和/或驱动压力显著降低来识别。驱动压力的降低是肺开放从而增加功能残气量的直接结果。根据我们的经验，在反应者复张操作后，驱动压力迅速降低。为了成为反应者，驱动压力必须降低到何种程度尚不清楚。Amato及其同事进行的多级中介分析表明，驱动压力≤15 cmH2O可降低ARDS患者的死亡率。然而，在ART试验中，复张操作后驱动压力从13.5降至11.5 cmH2O，仍导致死亡率增加。虽然最初驱动压力降低，但后来观察到驱动压力增加，而对照组的驱动压力保持稳定。这表明，保持较低的稳定驱动压力可能比驱动压力的绝对值更重要。在无反应者中，复张操作后功能残气量未增加。因此，不应增加PEEP，因为这会导致婴儿肺过度膨胀增加（图3)。
气道压力释放通气缓慢复张
时间是肺泡复张和稳定的重要变量，但通常被忽视。在5cmH2O充气的肺部施加30cmH2O，持续2秒，大约能打开75%的肺泡。继续使用30cmH2O 40s后，开放肺泡的比例逐渐增加到85%。在呼气阶段，肺泡塌陷开始前有大约0.17秒的延迟，在0.25秒时肺泡塌陷。ADSNet方案中的吸气时间太短，无法复张大多数肺泡，而太长则无法防止肺泡塌陷。APRV可以解决这两个问题。APRV由持续气道正压通气(Phigh)和短暂间歇释放期(Plow)组成，用于呼气和CO2清除。允许患者自主呼吸，与呼吸机循环无关。Phigh会慢慢地复张肺，短暂的Plow可防止肺泡萎陷。最终，肺开放而稳定。然而，在实验模型中，如果Plow设置太长，则异质性增加，使肺泡有足够的时间塌陷。Zhou及其同事在中度至重度ARDS患者中比较了APRV 50%与ARDSNet方案。他们报告了APRV组ICU死亡率降低的趋势：19.7%vs. 34.3%。无呼吸机天数、氧合和呼吸系统顺应性有利于APRV组。在这项研究中，研究者旨在使自主每分钟通气量至少占总每分钟通气量的30%。自主呼吸时膈肌的收缩在背侧肺区更明显，设置有助于打开最依赖的肺区域。总之，APRV通过缓慢复张、肺泡稳定和膈肌收缩导致肺开放。
结论
开放肺概念的目的是实现开放和均匀通气的肺。从病理生理学角度来看，开放肺概念似乎是有益的，因为剪切应力和肺不张创伤减少。通过应用俯卧位或高气道压可以实现开放和更均匀通气的肺。在严重ARDS患者中，俯卧位已被证明可降低死亡率。
使用气道压力高达50-60 cmH2O的肺复张操作的多项研究显示氧合改善，死亡率未降低。ART试验发现，在中度至重度ARDS患者中，当复张策略结合基于最佳顺应性的递减PEEP滴定时，死亡率增加。HFOV和高平均气道压在ARDS患者中的应用也增加了死亡率。然而，两项试验的亚组分析均显示，中度ARDS患者的死亡率增加，但重度ARDS患者的死亡率相似甚至降低。显然，应用较高的PEEP或膨胀压力会增加过度膨胀导致的中度ARDS患者的死亡率，尽管PEEP滴定最佳。这一观察表明，中度ARDS患者不应使用高气道压。
我们建议，在ARDSNet方案下，应将开放肺概念应用于伴有难治性低氧血症的重度ARDS患者，但仅当患者是复张的反应者时。复张无效的患者，应减少PEEP，可考虑VV-ECMO。由于开放肺概念和VV-ECMO都需要临床专业知识，我们建议在三级转诊中心应用该策略。反应者的确切定义仍有待阐明。复张操作后，驱动压力、氧合和顺应性应改善，但在多大程度上仍不清楚。
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