仿制药一致性评价流程详细内容解答&高清流程图
本文主要讲解了仿制药一致性评价的主要工作内容、一致性评价流程中的50个常见问题及一致性评价数据分析操作指导，旨在让大家能快速了解一致性评价相关内容及工作的开展。【建议收藏】
在了解一致性评价的主要内容之前，先重新熟悉以下关键词释义
·仿制药一致性评价是指在仿制药上市前或上市后，对其与原研药（创新药）在质量、安全性和有效性方面的一致性进行评估的过程。
·药学研究是指对药物的发现、开发、制备、质量控制、药理学作用、临床应用等方面进行科学研究的学科领域，目标是深入了解药物的性质、作用机制、药代动力学、药效学等方面的知识，以便更好地理解和应用药物。
·BE试验是指生物等效性试验（Bioequivalence Study），是指在给药后，不同制剂（如原研药和仿制药）之间在生物学上的相似性或等效性。具体而言，生物等效性评价是通过比较两种或多种药物制剂在体内释放、吸收、分布、代谢和排泄等方面的速度和程度来评估它们的相似性。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。
一、一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容
第一阶段：项目评估
●项目的市场价值
●竞争品种的多少
●是否有参比制剂
●评估需要的费用和周期
●咨询相关官员与专家
●项目立项确定进行
BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。
第二阶段：药学研究（CMC）
●参比制剂的选择及备案
●购买参比制剂
●与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）
●药学等效判定
●处方工艺等的二次开发
●溶出曲线的对比
●处方工艺的确定及中试放大
●三批中试产品的工艺验证
●中试样品的质量和参比制剂的一致
●API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类）
●制剂稳定性和包装考察
●申报资料的撰写及整理，提供原始记录
第三阶段：BE研究
API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免；
BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。
●BE研究方案的制定
●统计分析计划的制定
●Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定
●伦理委员会的审核
●在CDE的BE备案
●生物样品分析方法的验证
●招募受试者
●服用药物及生物样品的采集
●生物样品的分析
●数据管理及统计分析
●撰写总结报告
第四阶段：项目申报
●交接资料与客户
●客户递交资料到省局
●省局初审
●省局研究现场核查及生产现场检查
●抽取三批样品
●一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验
●省局对临床试验数据进行核查
●样品复核检验
●资料汇总到一致性评价办公室
●获得一致性评价通过
二、常见问题解答
1问：进行化药仿制药的生物等效性（BE）研究是否必须进行预试验？
答：国家药监局及相关审评部门并没有要求进行BE研究时必须进行预试验。然而，在实际研究中，我们通常推荐进行预试验，因为预试验可以帮助规避正式BE试验失败的风险，并为正式BE试验提供许多帮助。
2问：预试验是否可以不经过伦理审批直接进行？
答：这不仅不符合法规要求，也不符合伦理要求，因此是不可以的。
3问：预BE试验一般需要多少例受试者？
答：根据药物在人体内的变异性，预BE试验的受试者例数一般为6~12例。变异性越小，例数越少。
4问：如果预试验的结果初步判断为等效，是否可以将其纳入正式试验中？
答：不可以。首先，在BE研究的指导原则中明确说明预试验的结果不能纳入正式试验中。而且从统计假设的角度来看，预试验和正式试验是不同的统计假设。
5问：预BE试验的结果是否需要在总结报告中体现？
答：是的，如果进行了预BE试验，在制定正式BE试验方案时应参考预试验的结果，例如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等。在最终的总结报告中，预试验的结果应该有所体现。
6问：进行BE试验的受试者是否必须包括男女两性？
答：根据新的BE研究指导原则，除非仅用于特定性别的特殊药物，大多数药物的BE研究需要包括一般人群，即男性和女性。
7问：针对老年用药，指导原则要求尽可能纳入老年受试者，是否有例数要求？
答：根据新的BE研究指导原则，针对主要用于老年患者的药物，在进行BE研究时应尽可能纳入老年患者。但并没有具体的例数硬性要求，因此我们建议在方案中明确招募老年受试者，具体纳入的情况根据实际情况决定。
8问：如何估算BE试验的样本量？
答：BE试验的样本量主要受两个因素影响：药物API在个体内的变异性和试验制剂与参比制剂之间的差异。因此，估算样本量应根据文献和预试验的结果进行统计学估算。
9问：如果BE试验的样本量不足，是否可以增加？
答：BE试验的样本量是可以增加的，但必须在方案确定时就确定好，并按照事先约定的方案进行样本量的增加。如果试验方案没有约定可以增加样本量，试验结束后发现样本量不足，这种情况下是不能再增加样本量的。
10问：目前进行BE研究的费用大约是多少？
答：一般品种的BE研究费用大约在250万~350万之间。具体费用还要根据是否进行预BE试验、受试者的例数、不良反应的大小、生物样品的检测等多个因素来决定。对于高变异性药物（如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等），费用会大幅提高，需要根据具体项目确定。
11问：多规格的制剂是否只需要进行大规格的BE研究就可以？
答：一般来说，对于多规格的制剂，只需要进行大规格的BE研究，其他规格的制剂可以豁免。但前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成成比例，并且两者的溶出曲线相似。
12问：仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否适用于新的化药4类品种？
答：目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类药物，符合一定条件可以豁免BE研究，这是一致性评价的指导原则。对于新的化学药物4类品种，通常不适用于仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则。具体的评价要求和试验程序可能会根据药物的特性和监管机构的规定而有所不同。
13问：在BE试验中是否必须一次性招募所有受试者？
答：法规和相关指导原则并没有要求一次性招募所有受试者。但一般来说，在受试者例数不是特别多的情况下，为了试验操作的便利，通常会一次性招募所有受试者。
14问：对于长半衰期的口服常释制剂，如何设计生物等效性研究？
答：对于半衰期较长的口服常释制剂，如果试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。如果难以实施交叉试验，可以采用平行试验设计。无论是交叉设计还是平行设计，都应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道吸收的时间段。可以使用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可以使用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，不能使用截取的AUC评价生物等效性。
15问：什么是高变异性药物？为什么这类药物的BE研究比较困难？
答：高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%的药物。在BE试验中，个体间的差异对受试者例数影响较小，而个体内的差异对受试者例数影响较大。如果药物的变异性超过30%，将大大影响受试者例数。根据统计学的计算，如果双交叉试验的例数增加不多，建议采用双交叉试验设计；如果增加的例数很多，可以考虑采用重复试验设计的方法。无论如何，高变异性药物的BE研究费用和周期都比普通药物高。
16问：如何确定一个药物是否属于高变异性药物？
答：主要根据文献报道，许多药物的个体内变异性可以通过文献查询获得。如果无法获取变异性数据，可以通过预BE试验获得。
17问：进行BE项目的伦理审批需要哪些资料？
答：不同医院的要求可能不完全一致，但一般包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等。
18问：外用药是否需要进行BE研究？
答：一般情况下，外用药不需要进行BE研究。但如果药物通过透皮吸收到体内产生药效，并且可以测定血药浓度，那么可以进行BE研究。具体是否需要进行BE研究要根据具体项目具体分析。
19问：进行BE备案时，稳定性研究需要进行多长时间？
答：根据目前备案表的要求，化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据。一致性评价的项目进行BE备案时不需要提供稳定性数据。
20问：如果国内无法购买标准品，是否必须购买国外的标准品？
答：可以自行标定，但是这会比较麻烦。由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那样麻烦，可以直接购买并使用。如果国内无法购买到标准品，建议购买国外的标准品，并且要有相应的标准可参考，例如EP、USP等。
21问：目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限，是否可以在国外（如印度等国家）进行？
答：不可以。
22问：肠溶制剂属于口服常释制剂还是控释制剂？是否可以豁免BE研究？
答：肠溶制剂属于控释制剂。根据BCS分类，只有BCSⅠ类或Ⅲ类的口服常释制剂可以考虑豁免BE研究，肠溶制剂不属于口服常释制剂，因此不能豁免BE研究。
23问：目前Ⅰ期药物临床试验机构资源紧张，是否会放宽要求？
答：根据目前的政策，BE试验仍然必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行。根据目前的形势来看，很快可能会放宽要求。
24问：溶出曲线与生物等效性的关系是什么？
答：目前还不能确定溶出曲线与生物等效性完全对应。然而，当溶出曲线相似时，生物等效性的概率大大提高。溶出曲线是控制产品质量的重要手段，因此必须进行溶出曲线的研究。
25问：已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办？
答：由于化药6类已经是申报生产的品种，已经进行过工艺核查。如果工艺发生较大变化，原先的批件相当于作废，只能按照新的备案制重新进行申报。
26问：原研厂家的国内陆产化产品是否可以作为参比制剂？
答：原研厂家的国内陆产化产品如果与原研产品一致，可以作为参比制剂。但需要原研厂家提供证明其一致性。
27问：药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号吗？
答：参比制剂可以是不同批号的产品，但在BE研究期间不允许更换批次。
28问：如果参比制剂只有500mg，而试验制剂是250mg，是否可以口服两片试验制剂？
答：这要根据药物的药代动力学参数来确定，结合具体情况进行分析。目前大多数专家认为可以。
29问：在美国橙皮书中，参比制剂有相应的规格，如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致，是否可以选择没有列入参比制剂的规格作为参比制剂？
答：目前的技术指导原则推荐使用原研药物作为参比制剂，建议选择与列入参比制剂的规格相同的制剂作为参比制剂。
30问：如果原研厂家最早开发的剂型是片剂，后来又开发了胶囊，应选择哪个作为参比制剂？
答：如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究，可以作为参比制剂。但如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的，通常胶囊不能作为参比制剂。
31问：什么是BCS（生物药剂学）的分类？
答：BCS（Biopharmaceutics Classification System，生物药剂学分类系统）是根据药物的溶解度和肠道膜通透性将药物分为四类的科学框架。
32问：如何查询药物的BCS分类？
答：一般常见的药物可以通过查阅文献获得BCS分类。只有少数药物无法查询到BCS分类。如果无法查询到分类，可以通过预BE试验获得相关信息。
33问：什么是生物等效豁免？
答：根据BCS分类系统，药物被分为四类。BCS 1类和3类药物在满足一定条件的情况下可以申请生物等效豁免。
①对于BCS 1类药物，需要满足以下几点：
药物具有高溶解度；
药物具有高渗透性；
仿制和参比制剂都能够快速溶出，并且制剂中不含影响主要药物成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。
②对于BCS 3类药物，需要满足以下几点：
药物具有高溶解度；
仿制和参比制剂都具有非常快速的溶出；
仿制制剂和参比制剂的处方完全相同，各组成用量相似。当放大生产和上市后有变更时，制剂的处方也应完全相同。
BCS的生物等效豁免不适用于治疗范围狭窄的药物和口腔吸收制剂。
34问：生物等效研究的总体设计是什么？
答：根据药物特点，可以选择以下试验设计：
两制剂、单次给药、交叉试验设计；
两制剂、单次给药、平行试验设计；
重复试验设计。
对于一般药物，推荐采用第一种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者按随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可以选择第二种试验设计，即在具有相似人口学特征的两组受试者中分别进行试验。第三种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，指将同一制剂重复给予同一受试者，可以设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。
35问：生物等效研究中如何选择受试者？
答：受试者的选择应符合以下要求：
年龄在18周岁以上（含18周岁）；
应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
如果药物拟用于两种性别的人群，受试者应有适当的性别比例；
如果药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地纳入60岁以上的受试者；
入选受试者的例数应保证生物等效性评价具有足够的统计学效力。
受试者筛选时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。如果入选健康受试者可能面临安全性方面的风险，则建议入选适用于试验药物的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
36问：生物等效研究参比制剂的选择？
答：为了确保仿制药的质量与原研产品一致，仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂。
37问：餐后生物等效性研究
答：食物与药物同服可能会影响药物的生物利用度，因此通常需要进行餐后生物等效性研究，以评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。
对于口服常释制剂，通常需要进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂的说明书明确指出该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用），则可以不进行餐后生物等效性研究。
对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除非空腹服用可能存在严重安全性风险，一般建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如果有充分的数据说明空腹服药可能存在严重安全性风险，那么只需要进行餐后生物等效性研究。
38问：口服溶液剂生物等效性研究
答：对于口服溶液、糖浆等溶液剂型，如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，可以豁免进行人体生物等效性试验。
39问：常释制剂（片剂和胶囊）及多规格生物等效研究
答：对于常释片剂和胶囊，建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。如果最高规格存在安全性方面的风险，在满足以下条件的情况下，可以采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：
①在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；
②受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；
③受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。
如果同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可以豁免：
①试验规格制剂符合生物等效性要求；
②各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；
③各规格制剂的处方比例相似。制剂处方比例相似是指以下情况：
不同规格之间所有活性和非活性组分的比例相似；
对于高活性的药物，即原料药在制剂中所占重量比例较低的情况，要求：
①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；
②各规格使用相同的非活性组分；
③规格的变更通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。
40问：上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择
答：在需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时，推荐采用原研药物作为参比制剂，而不是与变更前的产品进行比较。
41问：口服混悬剂生物等效研究
答：口服混悬剂通常需要进行生物等效性研究，其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同。
42问：调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择？
答：调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂。建议对调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究，一般不推荐进行多次给药研究。
在需要进行生物等效性研究来支持仿制调释制剂的变更申请时，建议采用原研药作为参比制剂，而不是与变更前的产品进行比较。
43问：调释制剂其他规格制剂的生物等效性？
答：如果以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：
1）其他规格制剂的活性和非活性组分的比例与试验规格的受试制剂相似；
2）其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；
3）各规格制剂体外溶出试验的结果相似。建议至少在3种不同pH溶媒（例如pH1.2、4.5和6.8）中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性。
44问：咀嚼片生物等效性研究的给药方法？
答：咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书。如果说明书要求在吞咽之前先咀嚼，那么在进行生物等效性研究时，受试者需要咀嚼后吞咽给药。如果说明书中说明该药物可以咀嚼也可以整片吞服，那么在生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。
45问：生物等效研究的检测物质？
答：一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线可以更敏感地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时进行测定：
1）代谢产物主要产生于进入体循环之前，例如源自首过效应或肠道内代谢等；
2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。
如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可以使用代谢产物的相关数据评价生物等效性。
46问：生物等效研究预试验的作用？
答：在正式试验开始之前，可以在少数志愿者中进行预试验，用于验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间，并获得其他相关信息。
47问：生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析？
答：预试验的数据不能纳入最终统计分析。
48问：生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用？
答：（1）空腹试验：试验前夜至少空腹10小时。一般情况下，在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂。口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药。
（2）餐后试验：试验前夜至少空腹10小时。受试者试验当日给药前30分钟开始进食标准餐，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时准时服用试验药，用240mL水送服。
（3）服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水，其他时间可自由饮水。服药后4小时内禁食。每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐。
（4）通常最高规格的制剂可以一个单位（单片或单粒）服用，如生物样品分析方法灵敏度不足，则可在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。
（5）试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。
（6）应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。
49问：生物等效试验药物是否需要留样？
答：试验机构应按相关要求对试验制剂及参比制剂进行留样。试验药物应保存至药品获准上市后2年。
三、一致性评价工作开展流程图
一致性评价开展流程图
四、一致性评价市场数据分析
通过对市场一致性评价数据的分析，可以更全面地了解仿制药在市场上的表现，并为制定市场推广策略和决策提供依据。这有助于制药企业评估仿制药的竞争优势、市场潜力和市场前景，从而制定相应的市场推广计划，提高仿制药的市场竞争力和销售业绩。
如常用的药融云医药数据库系统-一致性评价数据库就收载了通过一致性评价品规和要做一致性评价的全部数据，提供多种功能对于分析市场动态来说十分方便，通过该一致性评价数据库能够：
图源：药融云-一致性评价数据库
·多维度关键词搜索+多种条件筛选，快速查阅一致性评价相关信息。
·多角度、多层级信息关联拓展查询，有助于对目标产品信息的深挖与探究。
·竞品企业一致性评价开展情况调研，品种品规一致性评价市场调研。
·细化了从开始审评到获批的事件节点，并附有具体药品品规的过评时间轴，直观显示目标产品全事件环节的时间刻度以及状态统计信息。
·监测一致性评价药物的审评进度及过评最新动态，助力企业第一时间洞察仿制药一致性评价市场动态，掌握竞争格局。
·多维度（申报、治疗领域、剂型、品种、企业、BE试验申办品种、BE试验申办企业）可视化分析展示在一致性评价中的格局。
·提供未开始、已进入、已通过的最新一致性评价数据，助力企业数据分析预测，从而发现新的契机。
图源：药融云-一致性评价数据库-可视分析
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