随着治疗手段的进步，肺动脉高压(PAH)患者生存时间在逐年增加，但在诊治过程中依然存在诸多问题，如诊断术语混乱、缺乏规范的诊断标准和统一的治疗方案，缺乏对PAH新药的认识及滥用钙离子拮抗剂、前列腺素E等的情况。本专题着重从基层医院角度，探讨基层医师诊治PAH应掌握的技巧。
一、明确概念：肺动脉高压不等同于肺高压
“肺动脉高压”(PAH) 与“肺高压”(PH)是不同的两个医学术语，理论上后者包含前者。PAH是指“动脉型肺动脉高压”。
自1973年世界卫生组织(WHO)主办的第一届原发性肺动脉高压国际研讨会提出肺高压的第一个分类以来，肺高压的临床分类经历了一系列的变化。2009年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)发布的《肺高压诊治指南》采用2008年在Dana Point制定的肺高压临床分类，将肺高压分为五类：肺动脉高压(1类)、左心疾病相关性肺高压(2类)、肺部疾病或低氧血症所致肺高压(3类)、慢性血栓栓塞性肺高压(4类)、不明机制和(或)多种机制所致肺高压(5类)。
PH可以作为一种疾病而独立存在，更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现，由于肺血管重塑引起肺循环血液动力学改变，是一组以肺循环高压为特征的慢性疾病。
PAH以肺血管阻力进行性增加为特征，最终可导致右心衰竭，甚至死亡；PAH属于1类肺高压，包括特发性肺动脉高压、药物和毒物所致肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压、相关性肺动脉高压（如结缔组织病、门脉高压、HIV感染、先天性心脏病等所致肺高压）等。本文即讨论PAH。
二、初步识别：根据症状、体征筛选出疑似病例
1.警惕不典型症状 患者早期可无自觉症状或仅出现原发疾病的临床表现，随着肺血管压力升高可出现一些非特异性症状，症状以乏力、呼吸困难、胸闷、心悸较为常见，也可见到咳嗽、晕厥、胸痛、咯血等。其中“气短”标志患者右心功能不全出现，昏厥或眩晕标志患者心搏量已经明显下降，有些患者甚至发生猝死。
WHO将肺高压分为4级，其相应临床症状的严重程度见表1。
表1 WHO肺高压功能分级(1998年制定开始)
级别
症状
Ⅰ级
回答日常体力活动不受限，日常体力活动不引起呼吸困难服务、疲乏、胸痛或近乎晕厥。
Ⅱ级
体力活动轻度受限，休息时没有药物不适擅长，但日常体力活动会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。
Ⅲ级
体力活动明显门诊受限，静息时开刀没有不适恶劣，但低于日常的体力活动就会引起呼吸真难困难，疲乏，胸痛或近乎晕厥。
Ⅳ级
不能解答承受任何各种体力活动，有右心衰竭的体征，休息时为了可能有呼吸困难普通和(或)疲乏，任何很不体力活动都会使症状厉害加重。
2. 重视与右心室代偿或右心衰竭相关的体征，及其他相关体征 PAH患者肺动脉压升高可出现右心室肥厚的体征，如P2亢进、三尖瓣返流造成的全收缩期杂音。另外，右心室肥厚可导致胸骨左侧出现明显抬举性搏动。最初的右心室肥厚是对后负荷增加的代偿，当肺动脉压的增加速度大于右心室的适应能力时，右心室出现失代偿。当右心衰竭时，可见颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿。但应注意，某些患者右心室代偿的很充分，甚至高于体动脉压时，早期患者的情况仍良好。如心脏杂音明显，可闻及双期杂音，周围血管征阳性，心前区可触及震颤，肺动脉瓣听诊区闻收缩期喷射音等提示与先天性心脏病相关的PAH。
临床还可发现与肺动脉高压病因相关的体征，如毛细血管扩张症和指状溃疡等；如果患者有蜘蛛痣、肝掌、睾丸萎缩提示为肝脏疾病所致门脉高压的相关性PAH。
3.筛查高危人群 在接诊到该类患者时，其既往史、个人史、婚育史与家族史的询问很重要。如既往是否有先心病、贫血、结缔组织病、门脉高压、血吸虫病史等；是否为HIV感染者、吸毒者、印刷厂或加油站接触油类者；女性有无习惯性流产，男性要询问其母亲、姐妹等直系亲属有无习惯性流产史；家族中有无类似的PAH患者。如结果为肯定，则对于帮助诊断PAH具有重要意义。
三、重视PAH相关的辅助检查，正确解读检查结果
在诊断PAH时，基层医院有条件进行的几种检查及对诊断所具有的意义。由于肺通气/灌气扫描、肺动脉造影等检查不适合于基层医院，这里不做详细介绍。
1.胸部X线检查 ：可初步筛查疑似病例（证据水平：IIb类C）
X线胸片的改变包括主肺动脉及肺门动脉扩张，肺动脉段突出等。图示为1例特发型肺动脉高压患者胸片表现。
危重患者中可能有右房、右室的扩大。X线胸片检查可以帮助排除中到重度的肺部疾病或肺静脉高血压患者，但肺性高血压的严重程度和肺部放射性检查的结果并不一致。
提示：如临床医师注意到X线胸片有右心室肥大、肺动脉段突出而不能以常见的慢性阻塞性肺病、风心病、心肌病、冠心病等疾病解释，即应想到本病可能，这时应进行超声心动图、心导管等检查检测肺动脉压力。
2.超声心动图：最重要的无创性检查（证据水平：IIa类C）
随着超声心动图技术的日益发展，且因其具有无创性、简便性和可重复性等优势，逐渐成为PAH的首选检查方法。经胸壁超声心动图能够反映右心血流动力学变化，如估测肺动脉压力。对于疑似PAH患者除评估肺动脉高压程度外，还应评估是否存在由PAH引起的其他心脏结构和形态的改变，如是否存在右心房室扩大、心包积液，左心是否扩大，是否合并瓣膜病，并检查是否存在能够导致PAH的心内和(或)心外分流。
提示：对每一个疑似PAH患者都应该进行该项检查，但不能完全依赖超声估计肺动脉收缩压来确诊。超声心动图其他的征象，如右室壁厚度增加、肺动脉扩张等也具有提示PAH可能存在的意义。
3.右心导管检查：确诊PAH的金标准 （证据水平：I类A）
目前PAH的诊断标准：在海平面状态下，静息时右心导管测得肺动脉平均压(mPAP)≥ 25 mm Hg，或运动时mPAP≥30 mm Hg。且肺毛细血管楔压(PCWP)≤ 15 mm Hg，肺血管阻力(PVR)＞3 Wood U。右心导管检查是确诊PAH的金标准，其检查内容包含：①心率和体循环血压；②上下腔静脉压力和血氧饱和度；③右心房、右心室的收缩压及舒张压和平均压，血氧饱和度。④肺动脉的收缩压及舒张压和平均压，血氧饱和度；⑤心排血量；⑥全肺血管阻力；⑦小肺动脉阻力；⑧体循环阻力；⑨肺毛细血管嵌顿压。
提示：因右心导管检查操作较为复杂、费用昂贵，不适合作为筛查项目。在检查中推荐使用带有球囊的漂浮导管完成右心导管检查，但很多基层医院可能无法实现。
4.心电图：敏感性及特异性均不高，但可支持PAH诊断（证据水平：IIb类C）
心电图检查作为肺高压的筛查手段，其敏感性(55％)和特异性(70％)均不是很高。如右心室肥厚的患者若同时存在I导联S波，则可以增加肺动脉高压诊断的准确性。另外有学者发现，V1导联R、S振幅及R/S 能较好地预测肺动脉高压的发生；而QRS 电轴＞110°对预测重度肺动脉高压具有重要的意义。新的研究结果表明，I导联S波振幅>0．21 mV、QRS电轴>87°、RV1+SV5>O．76 mV等右心室肥大征象时应考虑到肺动脉高压可能。QRS电轴、RV1+SV5以及I导联S波振幅对评估肺动脉高压患者血液动力学受损的严重程度有临床意义。
提示：心图证明患者右室肥大、劳损、右房扩张则可以更加支持PAH的诊断。如果没有上述心电图特征，也不能排除肺高压的诊断和严重的血流动力学的改变。
5.肺功能检查和血气分析：区别气道或肺实质疾病（证据水平：IIa类C）
PAH患者表现为肺弥散功能障碍(通常是预计值的40％～80％)和轻到中度肺容积减少。由于过度换气，动脉二氧化碳分压通常降低。我们的研究表明特发性肺动脉高压患者肺功能检查显示部分患者表现为限制性 (42.2%)和阻塞性通气功能障碍(7.8%)，此外，多数患者表现有弥散功能障碍(82.2%)。心功能I～II级与心功能III～IV级特发性肺动脉患者间绝大多数肺功能参数间无明显差异。
提示：部分严重进展性肺部疾病也可导致严重肺动脉压力增高，但肺功能往往受损严重，因此肺功能指标是区别特发性肺动脉高压和慢性进展性肺部疾病导致的肺高血压的重要指标之一。
6.血液检查 ：可判断系统性硬化症等导致的PAH（证据水平：I类C）
每位患者都要求行常规血生化、血液病学、甲状腺功能等检查。血清学项目在确诊结缔组织病、HIV、肝炎等是很重要的手段，通过这些检查，主要判断系统性硬化症，因为该种情况很容易发展到PAH，超过2％的肝病患者会发生PAH。因此，如果患者有相应临床表现，肝功能检查和肝炎血清学检查也是必须做的。
提示：在PH患者中甲状腺疾病也不少见，如果病程急剧变化应该想到进行甲状腺功能检查，有助于与PAH做鉴别诊断。
7.核心提示
⑴肺动脉高压无特异性临床症状，对出现不能用常见的心肺疾病解释的症状时，要想到PAH的可能，尽早做超声心动图筛查。
⑵如超声心动图示三尖瓣返流速度＞2.5 m/s，或有右房室扩大的危险征象，或静息估测肺动脉SBP≥30 mm Hg，要想到PAH的可能，进一步行右心导管检查；如估测的肺动脉SBP≥40 mm Hg，则基本能明确患者存在PAH，但不能凭借超声心动图结果直接诊断PAH。对拟诊的PAH患者需进行右心导管检查。
⑶要对家族性PAH（可遗传性PAH）患者的家系成员及长期接触危险因素者进行定期的超声心动图检查。
⑷我们的研究表明，我国特发性PAH多累及中青年女性，早期诊断困难，确诊时心功能、运动耐量和血液动力学指标往往已显著受损。
四、根据基层医院的条件，尽量提供合理化治疗
PAH治疗目的是主要是缓解患者的临床症状，增加活动耐量，预防疾病进展，延长患者的生存期。随着肺动脉高压靶向治疗药物问世，PAH患者生活质量和生存率得以显著改善。PAH治疗也随之主要集中在靶向药物的治疗上。
1.传统治疗：治疗PAH的基石
传统治疗是PAH治疗的基石，其他治疗应建立在规范的传统治疗基础上。
氧疗 PAH(先心病相关肺动脉高压除外)吸氧指征是血氧饱和度＜91%，对于动脉血氧分压持续＜8 kPa(60 mm Hg)的肺高压患者，应该给予患者长期持续性氧疗。（证据水平：I类C）
地高辛 可用于右室明显扩张、基础心率＞100次/分、心室率偏快的房颤。心排血量＜4 L/分或心脏指数＜2.5 L/(min·m2)是应用地高辛的绝对指征。常用口服剂量，地高辛0.125～0.25mg/次，每日一次。
利尿剂 合并右心功能不全患者起初要给予利尿剂，但要注意监测血钾水平。对于有右心衰竭和水肿征象的肺高压患者，应该给予利尿剂，且控制液体入量，适当限制钠盐摄入，注意纠正电解质及酸碱平衡紊乱。常用口服剂量，速尿片20～40mg/次，日1～2次。
华法令 为对抗肺动脉原位血栓形成，一般使INR在1.5～2.0，对于特发性PAH、遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性PAH患者，应该给予口服抗凝剂的治疗，国际标准化比值INR维持在2～3之间。近期的国外指南强调对于PAH患者均主张给予凝剂治疗。口服华法林起始剂量2.5mg/次，每日1次，监测INR，调节用量，直至达标给予维持量。（证据水平：IIa类B）
多巴酚丁胺和多巴胺 是治疗重度右心功能衰竭的首选药物。多巴酚丁胺主要是增强心肌收缩力、增加心输出量，不影响心脏前负荷，大剂量时还有血管扩张的作用，对心率影响小。小剂量多巴胺可以扩张肾动脉、改善肾血流量、增加尿量，中等剂量多巴胺可以起到正性肌力作用，增强心肌的收缩，随剂量增加还可以收缩动脉，提高血压，因此对于血压偏低患者首选多巴胺。两种药物的推荐起始剂量为2 μg(kg·分)，可逐渐加量至8 μg(kg·分)左右。
另外，需加强对患者健康宣教和心理、社会支持；避免过度体力活动；女性患者避免怀孕。
2.钙离子拮抗剂（CCB）：仅用于急性血管扩张实验阳性者
CCB的应用原则 CCB只能用于急性血管扩张实验阳性的患者（证据水平：I类A），并且应用1～2年后还应再次行急性血管扩张实验，只有长期敏感者才能继续使用。对于没有作急性血管扩张实验或血管扩张实验阴性的患者应禁止使用CCB； 对正在服用但疗效不佳的患者应逐渐减量用，经急性血管扩张实验评价后再决定是否用。急性肺血管反应性试验的阳性标准：右心导管检查时，需同时满足：肺动脉平均压下降到40 mm Hg以下，下降幅度超过10 mm Hg，心输出量增加或至少不变)，这类患者仅占PAH的9%。
CCB的应用方法 CCB的应用要从小剂量开始，监测血压和心率，逐渐增加剂量。常用的CCB有硝苯地平和地尔硫卓，心率较慢时选择硝苯地平，心率较快时选用地尔硫卓，初始剂量可用常规量，注意随血压变化调整剂量。特发性肺动脉高压患者的有效剂量通常较大，国外推荐硝苯地平为120～240 mg/日，地尔硫卓为240～720 mg/日。限制剂量增加的因素主要是低血压和下肢水肿，合并右心衰竭时谨慎使用。
3.靶向药物治疗：显著改善患者生存率的新型药物
前列环素(PGI2) 是花生四烯酸代谢的生理产物，主要由血管内皮合成，能扩张肺血管，抑制肺血管重塑，在PAH治疗中起重要作用，可以降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心排量和6分钟步行距离，提高生活质量，延长生存时间。前列环素类药物有多种剂型：Epopsoetenol、Benapnost(国内上市)、 Treprostinil、iloprost(雾化剂型万他维已在我国上市)。依洛前列素(商品名万他维)是稳定的前列环素类似物，血清半衰期20～25分钟，雾化(6～9次/天)，吸入用药：血液动力学效果持续30～90分钟，轻微副作用: 咳嗽、脸红、头痛。
内皮素受体拮抗剂(ETA) 内皮素(ET-1)是肺动脉高压重要致病原因之一，ETA具有扩张肺血管、抗增殖、改善内皮功能作用， 临床应用可改善患者活动耐力，延长患者生存期。波生坦为非选择性受体拮抗剂，国内已上市，初始剂量为2 次/日、62.5 mg/次。
5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5) 选择性抑制PDE5(在肺脏大量表达)，增加平滑肌细胞内的cGMP浓度，舒张血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压，增加活动耐力。常用药物有西地那非(万艾可)，20 mg，3次/日；伐地那非(艾力达)，5 mg，2次/日。
盐酸埃他卡林 是具有我国自主知识产权的新型钾通道开放剂，是国家I类新药，正在进行II期临床试验，尚未上市。初步研究表明，埃他卡林吸收好、用药剂量低、起效快、降压持久、平稳、不良反应发生率低、安全剂量范围宽、毒性低、长期用药无耐受性，对肺动脉高压药物治疗学的进展有重要意义。如果能最终证实盐酸埃他卡林对PAH的治疗有疗效，将是我国科学家对肺动脉高压治疗的重大贡献，并使现有的三类主要治疗药物扩展到四类；同时，由于国际上肺动脉高压治疗费用昂贵，国产盐酸埃他卡林在价格上将有极大优势，可使很多患者从中受益。
4.PAH严重程度评估与预后
WHO功能分级和(或)NYHA分级是评价患者心肺功能和运动能力的分级标准，与患者预后密切相关，也是评价疗效的重要指标。“6分钟步行试验”是评价PAH患者基线运动能力、生活质量及预后的最重要的检查方法之一（证据水平：I类B），尤其适合在基层医院进行。推荐对于每个肺动脉高压患者的住院评价中，都要完成该试验。在西方的肺动脉高压治疗中心，第一次入院的肺动脉高压患者均要在治疗前进行此项试验，且试验结果与预后相关。6分钟步行试验简单易行、花费小、重复性好、容易被患者接受，是一个值得重视和推广应用的观察方法，基层医师应关注该项检查。
6分钟步行试验方法：在平坦的地面划出一段长达30.5米的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2分钟报时1次，并记录患者可能发生的不适(气促、胸闷、胸痛)。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6分钟结束后计算其步行距离。1级：＜300米；2级：300～374.9米；3级：375～449.5米；4级：＞450米。(注：3～4级接近正常或达到正常)。
随着国际上药物临床试验的不断开展，6分钟步行试验对于临床预后的评价正受到质疑，今后能否还能作为评价PAH治疗的主要终点正受到挑战。不同类PH患者的预后有所不同。在PAH靶向药物问世前，特发性肺动脉高压患者的自然病程最为明确，诊断后中位生存期仅为2～3年，且症状严重者预后更差。近5年，随着规范诊断的开展和靶向治疗药物在我国的应用，我国特发性肺动脉高压患者的1年和3年生存率已提高至92.1%和75.1%。即便如此，由于大多数患者存在严重的血流动力学和功能障碍，远期临床预后不良。肺动脉压力增高和右室功能障碍同时存在者预后更差。
五、对基层医师的特别提醒
基层医师诊断可根据病史和个人经验采用筛选法诊断PAH，注重超声心动图等基本的辅助检查。诊断后，除进行吸氧、利尿、抗凝等基本治疗措施外，中药川芎嗪对于降低肺动脉压有一定疗效，5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非在各地药店都可买到，适合基层医院治疗PAH。由于PAH患者易出现右心衰竭，治疗左心衰竭的药物一般不用于治疗单纯的右心衰竭，如硝酸酯类药物、大剂量利尿剂、β-受体阻断剂等，伴有明显肝淤血、下肢水肿者，主张应用多巴胺、多巴酚丁胺等正性肌力药物。面对诊断有困难的患者，建议转入上级专科医院。
