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肿瘤量的休眠（TMD,Tumor mass dormancy）是免疫监视(immune surveillance)和癌症进展过程中的关键环节。在本项研究中，作者全面分析了来自TCGA泛癌样本中免疫和血管生成休眠的信号，并将它们与肿瘤突变联系起来。结果表明，在16.5%的肿瘤样本中发现了免疫和血管生成休眠样信号的证据，甚至在某些组织中的频率高达33%。CASP8和HRAS癌基因突变在TMD中被阳性选择。同时，作者还确定了APOBEC突变和TMD之间的联系，证明这与免疫衰竭有关，并且部分取决于血管生成调节剂PLG的表达以及干扰素和趋化因子信号。TMD的肿瘤微环境中富含细胞毒性和调节性T细胞，但炎症性Th17信号减少。此外，研究还证实TMD在缺氧条件下容易受到损害。生存分析表明TMD与大多数癌症预后息息相关。

发表杂志：FrontCell Dev Biol.

影响因子：6.684

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研究背景

肿瘤进化是由在癌症发展过程中的不同阶段的各种内部和外部因素共同作用形成的。在这种急剧变化的环境中，癌细胞的适应对于生存至关重要，而其中大部分是通过细胞可塑性实现的。癌症休眠作为这种可塑性的一种表现，已成为肿瘤发展早期阶段以及癌症进展和转移扩散的重要因素，这包括细胞周期的停滞驱动状态的细胞休眠和肿瘤量的休眠(TMD)。TMD是由免疫和血管生成休眠之间的相互作用引起的。由于血管化和免疫细胞毒性的减少，细胞生长被细胞凋亡抵消，最终耗竭。T细胞耗竭和休眠状态不是简单的功能障碍，而是一种有目的的稳态机制，能够预防病理性免疫反应。因此，及早识别和靶向休眠肿瘤至关重要。这种暂时的平衡状态提供了独特的机会，但其在癌症中的患病率和可能的遗传因素目前尚不清楚。

流程图

分析解读：

泛癌分析

①评估多个癌症组织的免疫和血管生成休眠水平。

②使用两种方法生成每个样本的TMD、免疫/血管生成休眠（ID/AD）、耗竭和APOBEC活动的程序评分。

④评估两种评分方法对基因特征变化和基因表达变化的稳健性。

结果：

下图A-D：按其相应的组织类型进行着色。

下图E：TCGA癌组织样本中免疫学和血管生成程序评分之间的关系。样本根据其血管生成（橙色，AD）、免疫（紫色，ID）和TMD（绿色，A/ID）进行着色。

下图F：按组织类型分层的原发肿瘤TCGA样本中TMD、免疫学和血管生成休眠评分的变化。

肿瘤驱动突变与TMD之间的关联

①利用COSMIC数据库获取723个已知的肿瘤发生驱动因素列表。

②测试高TMD和低TMD样本之间突变的富集或缺失。

②研究高低TMD样本与已知的肿瘤发生驱动因素之间的关联。

结果：

下图A：在高TMD样本中呈现富集或缺失突变的基因。

下图B：基因在具有高（紫色）和低（黑色）TMD样本中以及两个组（黄色）中显示阳性选择信号。

下图C：描述突变特征与TMD、耗竭和APOBEC程序之间的相关性矩阵。

与休眠和耗竭相关的突变过程

①进行突变特征分析以调查已知的突变过程和风险因素对TMD基因组产生的作用。

②进一步探索TMD和耗竭程序与APOBEC突变之间的关联。

结果：

下图A-D：APOBEC程序活性与(A)TMD、(B)免疫休眠、(C)血管生成休眠和(D)耗竭程序之间的泛癌相关性。

下图E-G：具有血管生成休眠(AD)、免疫休眠(ID)、血管生成和免疫休眠(A/ID)以及没有TMD证据的扩大肿瘤(NO)的样本之间的TMD、APOBEC和耗竭程序评分比较。

下图H：休眠和耗竭程序中的单个基因与APOBEC/AID酶家族基因表达之间的泛癌相关性。

APOBEC突变后的TMD活性差异

①计算APOBEC富集分数。

②研究可能与APOBEC突变具有强关联性的特定TMD信号。

③根据样本的整体突变特征谱对样本进行聚类。

结果：

下图A-B：由(A)TCGA和(B)APOBEC特征SBS2和SBS13突变的单碱基置换。

下图C：参与TMD和耗竭程序的基因表达的APOBEC富集的ROC曲线。

下图D：曲线下面积(AUC)值在随机森林中的分布。

下图E：对APOBEC特征富集分类排名前10位基因。

下图F：瀑布图显示示例分类器中包含的样本。

下图G：显示示例分类器中包含样本的多维比例图。

下图H：火山图显示APOBEC富集组和非富集组之间TMD和耗竭程序中每个基因的中值归一化表达差异。

缺氧条件下TMD的异质性

①使用三种基于转录的缺氧特征计算缺氧分数。

结果：

下图A：不同TMD样本的缺氧评分比较：血管生成和免疫休眠(A/ID)、血管生成休眠(AD)、免疫休眠(ID)、缓慢扩张的肿瘤(MID)、无扩张的肿瘤(TMD)。

下图B-C：缺氧组内休眠状态的分布。

下图D-F：火山图显示(D)TMD、(E)免疫原性休眠和(F)血管生成休眠计划评分与缺氧评分的相关性。

TMD与肿瘤微环境

①评估TMD、耗竭和APOBEC程序与肿瘤微环境中免疫成分的相关性。

结果：

下图A：TCGA原发肿瘤样本中免疫细胞浸润估计值与TMD、APOBEC和耗竭程序评分之间的相关性。

下图B-D：通过(B)细胞毒性富集评分着色、(C)Th细胞富集评分和（D）树突细胞富集评分的TMD、耗竭和APOBEC程序的表达模式。

下图E：血管生成休眠(AD)、免疫休眠(ID)、血管生成和免疫休眠(A/ID)的样品与没有TMD的样品之间的细胞毒性T细胞、Th1/Th2和树突细胞丰度的比较。

生存分析

①COX风险回归模型比较不同TMD水平在泛癌中的总生存率。

②绘制Kaplan-Meier生存曲线。

结果：

下图A：TMD强表达(TMD)、中/弱表达(MID)和无表达(NO)的患者生存。

下图B：与“NO”休眠类别相比，具有血管生成休眠(AD)、免疫休眠(ID)、血管生成和免疫休眠(A/ID)的肿瘤生存的对数风险比。

小结：

在这项研究中，作者概述了31种癌症组织中的TMD、APOBEC和耗竭程序之间复杂的相互作用，以及可能使这些表型发展的突变环境，并着重分析了这种状态下的潜在新基因组标志。结果表明TMD信号存在于多种癌症组织中，并且伴随着免疫和血管生成休眠。同时TMD与较低的突变负荷、CD8+调节性和辅助性T细胞、预后有密切联系。另外，在大多数情况下，TMD往往发生在常氧环境而不是缺氧环境中。总之，本研究为各种癌症类型的TMD、免疫学和血管生成休眠信号提供了证据，并突出了关键相关的内在和外在特征，包括CASP8/RAS依赖性、APOBEC突变和缺氧。

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