近年来，随着人口老龄化和生活方式的改变，我国2型糖尿病（T2DM）患病率已高达14.92%［1］。同时，恶性肿瘤发病率也在逐年升高［2］，基于2020年国际癌症研究机构最新数据显示，中国2022年将有482万例新发病例和321万例死亡病例［3］。
流行病学研究显示，T2DM患者的恶性肿瘤发病率高于一般人群，其肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌的发生风险是一般人群的1.5~2.0倍［4-5］；也有研究报道，T2DM能降低前列腺癌的发生风险［6］。T2DM病程会影响恶性肿瘤的发生，ZHANG等［7］报道，病程2年内的T2DM患者胰腺癌发生风险高出病程2~4年和5~10年T2DM患者的2倍之多。T2DM药物治疗也是恶性肿瘤发生的影响因素。研究显示，二甲双胍可显著降低恶性肿瘤的发生率，但胰岛素的使用可能会增加恶性肿瘤的发生风险，磺脲类药物在恶性肿瘤形成中的作用仍存在争议［8］。此外，糖尿病药物与恶性肿瘤发生的关联研究样本多为西方人群，且报道结果不完全一致［9］。由于受到民族和种族等混杂因素的影响，导致不同人群的结果可能不同。近年来，归因于T2DM的癌症疾病负担也呈上升趋势［10］。因此，本研究基于队列研究分析T2DM患者恶性肿瘤的发生风险、年龄标化率（ASR）和标准化发病比（SIR），及其与T2DM病程和药物使用的关联程度，为T2DM患者的肿瘤筛查和预防提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象 本研究是一项前瞻性队列研究，研究对象起始纳入时间为2011-10-01，研究对象截止纳入时间为2020-12-31。选取该时间内就诊于南通大学附属医院的既往和新诊断的T2DM患者作为研究对象。随访终止日期2021-09-30。研究终点事件为恶性肿瘤的确诊，罹患多种恶性肿瘤以第一种恶性肿瘤为准，发生恶性肿瘤的T2DM患者为合并恶性肿瘤组；未发生恶性肿瘤的T2DM患者为单纯T2DM组。
1.2 纳入与排除标准 T2DM的诊断标准采用《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》［11］，即糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖水平≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。纳入标准：满足T2DM诊断标准且长期、自愿在本院治疗的既往和新诊断的T2DM患者。排除标准：1型糖尿病或糖尿病类型不明；有任何部位的恶性肿瘤史；年龄<18岁；有明显精神疾病或严重器质性疾病。本研究获得了南通大学附属医院伦理委员会批准（伦理审查编号：2018-K016），所有患者签署知情同意书。
1.3 资料收集 采用南通大学附属医院自主研发的“人工智能全程慢病管理平台”管理T2DM患者队列数据，基线时采用电子问卷“面对面”获取患者的年龄、身高、体质量、性别、婚姻状况、文化程度、吸烟、饮酒、糖尿病家族史等一般人口学资料，糖尿病药物的使用情况，既往T2DM患者自我报告的确诊时间，每次就诊的各项临床指标〔包括腰围（WC）、血压等〕和血液检测指标（如HbA1c）等。计算BMI。
T2DM病程以年为单位，定义为恶性肿瘤发病时间或随访终点时间与糖尿病确诊时间之间的差值。基于糖尿病确诊首年恶性肿瘤发生风险较高而随后发生风险下降的报道［12］以及文中样条回归的结果，将T2DM病程分为<1年、1~<3年、3~<5年、5~<10年、≥10年。依据患者过去或现在是否注射胰岛素、服用二甲双胍、磺酰脲类药物和α糖苷抑制剂，以及是否联合使用这些药物为治疗手段控制血糖分为4类：不使用药物、仅使用胰岛素、仅使用二甲双胍、联用胰岛素+二甲双胍。吸烟定义为研究对象既往吸烟量≥100支［13］。饮酒定义为过年1年饮酒12次及以上［14］。
恶性肿瘤的诊断需结合临床症状和体征，根据病理学、细胞学或影像学检查结果确定。使用T2DM患者唯一的身份证信息，通过与南通市肿瘤登记系统和死因登记系统每年联动匹配1次，准确获得恶性肿瘤确诊时间或者患者的死亡时间。按照国际疾病分类（ICD-10）对食道癌（C15）、胃癌（C16）、结直肠癌（C18-20）、肝癌（C22）、胰腺癌（C25）、肺癌（C33-34）、乳腺癌（C50）、子宫体癌（C53）、子宫内膜癌（C54）、卵巢癌（C56）、前列腺癌（C61）、肾癌（C64）、膀胱癌（C67）、甲状腺癌（C73）、淋巴癌（C81-85，88，90，96）、白血病（C92-94）等恶性肿瘤类型进行编码。
1.4 研究指标 既往T2DM患者以首次就诊日期，新诊断T2DM患者以确诊日期为观察开始时间，以恶性肿瘤诊断日期、死亡日期或截止日期中先发生者为观察终止日期，计算观察人年数，即随访时间=观察终止日期-观察开始日期。恶性肿瘤的粗发生率（CIR）为恶性肿瘤发生病例数除以观察人年数；ASR使用全国标准人口进行标化［15］；SIR及95%置信区间（95%CI），以2011—2021年南通市一般人群年龄别各癌种发病率作为标准，计算恶性肿瘤期望发病数，通过T2DM患者中实际观察到的病例数与预期恶性肿瘤病例数的比值来确定恶性肿瘤的SIRs，以估计T2DM患者恶性肿瘤的发生风险［16-17］。
1.5 统计学方法 采用Stata 17.0和R studio 4.2.1软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验，不满足正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验（Z值）；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。运用样条回归分析T2DM病程与T2DM患者发生恶性肿瘤的关联趋势；校正可能的混杂因素，采用Cox比例风险回归分析T2DM病程和药物对T2DM患者发生恶性肿瘤的影响，并分析T2DM病程和药物的交互作用（相乘模型），所有Cox回归模型均满足比例风险假定检验。考虑到检出偏移［18］的影响，排除118例T2DM病程<1年且合并恶性肿瘤的患者进行敏感性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般人口学资料比较 本研究共纳入T2DM患者12 006例，其中男6 328例（52.71%）、女5 678例（47.29%）；经过56 371人年的观察（男性29 543人年，女性26 824人年），共观察到合并恶性肿瘤组601例和单纯T2DM组11 405例。合并恶性肿瘤组的年龄、收缩压、T2DM病程、在婚比例高于单纯T2DM组，舒张压、随访时间、HbA1c、吸烟比例以及糖尿病家族史比例均低于单纯T2DM组，差异有统计学意义（P<0.05），两组文化程度和T2DM病程分布比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 T2DM患者恶性肿瘤发生情况 恶性肿瘤CIR男性为1 093.2/10万，女性为1 032.5/10万；参照2000年全国标准人口，ASR男性为261.8/10万，女性为294.08/10万，见表2。
T2DM患者并发各癌种的前5顺位，男性依次为结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌；女性依次为乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌。男性T2DM患者恶性肿瘤的总发病率与一般男性无差异，而其中并发结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、甲状腺癌的发生率高于一般男性，并发肺癌、食道癌的发病率低于一般男性。女性T2DM患者并发恶性肿瘤的总发病率高于一般女性，其中并发乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾癌、甲状腺癌的发病率高于一般女性，并发食道癌的发病率低于一般女性，见表2。
2.3 T2DM病程与T2DM患者并发恶性肿瘤的关联 男、女性及总体T2DM患者并发恶性肿瘤的风险随T2DM病程的增加先降低后升高，第1个拐点出现在病程2年附近，见图1。校正表1中组间有统计学差异的变量（年龄、收缩压、文化程度、婚姻状况、吸烟、糖尿病家族史、HbA1c）后，以是否恶性肿瘤为因变量（赋值：否=0，是=1），以病程分组为自变量（赋值：病程1~<3年组=0，<1年=1，3~<5年=2，5~<10年=3，≥10年=4）进行Cox比例风险回归分析，结果显示，与T2DM病程1~<3年组相比，男性病程<1年、5~<10年、≥10年的恶性肿瘤发生风险分别增加91%、123%和71%；女性病程5~<10年、≥10年恶性肿瘤发生风险分别增加79%和99%，见表3。
2.4 不同T2DM药物与T2DM患者恶性肿瘤发生的关联 校正变量为年龄、收缩压、文化程度、婚姻状况、吸烟、糖尿病家族史、HbA1c，以是否发生恶性肿瘤为因变量（否=0，是=1），分别以是否服用胰岛素（否=0，是=1）、是否服用二甲双胍（否=0，是=1）、是否服用磺酰脲类（否=0，是=1）、是否服用α糖苷抑制剂（否=0，是=1）、多药物联用（不使用药物=1，仅使用胰岛素=2，仅使用二甲双胍=3，胰岛素+二甲双胍=4）为自变量，进行Cox比例风险回归分析，结果显示，与未使用胰岛素的患者相比，使用胰岛素分别增加男性77%和女性74%的并发恶性肿瘤的风险；与未使用药物的患者相比，仅使用胰岛素的T2DM患者分别增加男性72%〔HR=1.72，95%CI（1.25，2.36）〕和女性116%〔HR=2.16，95%CI（1.53，3.05）〕的并发恶性肿瘤的风险，见表4。
2.5 T2DM病程和药物与发生恶性肿瘤的相乘交互作用分析 单用胰岛素与T2DM病程存在交互作用，该作用随着T2DM病程的增加使男性T2DM患者发生恶性肿瘤的风险平均减缓6%〔HR=0.94，95%CI（0.90，0.98）〕（P交互=0.006），见表5。
2.6 敏感性分析 为排除T2DM与恶性肿瘤的反向因果关联，本研究排除118例（男71例、女47例）T2DM病程<1年且并发恶性肿瘤的患者进行敏感性分析（表6），结果显示，病程不变，关联结果与趋势作用大小和方向均未发生改变，结果表明，排除可能存在的因T2DM频繁就诊而易于检出恶性肿瘤的检出偏倚，关联结果不变，稳定性较好。
3 讨论
中国浙江省的一项前瞻性研究发现，相比于一般人群，T2DM患者总体恶性肿瘤的发生风险增加19%（SIR=1.19）［19］。而本研究中，女性T2DM患者并发恶性肿瘤的发病率高于一般人群33%（SIR=1.33），男性中未发现差异。英国的一项研究亦未发现T2DM与恶性肿瘤发病率增加之间的关联性〔RR=0.99，95%CI（0.90，1.09）〕［9］。这可能与不同种族、不同性别有关，也可能与存在的检出偏倚［18］有关；糖尿病患者确诊后前期因就诊频率增加，而增加了发现恶性肿瘤的概率。
T2DM患者发生恶性肿瘤的风险取决于肿瘤的发生部位。瑞典近40万人的队列研究显示，胰腺癌在T2DM患者中发生率增加198%〔SIR=2.98，95%CI（2.85，3.11）〕［20］。本研究结果亦显示，T2DM并发胰腺癌的发病率增加，男性和女性的SIR分别为1.75和2.10。本研究还发现T2DM患者的肾癌发生率高于一般人群3倍以上，明显高于朱梦薇等［21］报道的51%〔RR=1.51，95%CI（1.39，1.64）〕和LARSSON等［22］报道的42%〔RR=1.42，95%CI（1.06，1.91）〕。慢性肾脏疾病是糖尿病患者常见的合并症，进而导致肾癌的高发，而肝癌亦是糖尿病患者又一高发的癌种［23］，但本研究并没有观察到T2DM患者的肝癌发生率高于一般人群。此外，T2DM患者肺癌、前列腺癌和食道癌的发病风险尚存在争议。本研究发现男性T2DM患者肺癌的发生率降低39%（SIR=0.61），这与瑞典的一项全国性研究［24］结果相反，该研究显示T2DM能增加82%的肺癌发生风险〔SIR=1.82，95%CI（1.70，1.95）〕，而与中国台湾一项47万样本的队列研究［25］结果一致，男性T2DM并发肺癌的发生率降低26%〔SIR=0.74，95%CI（0.72，0.77）〕。此外，与TSENG等［26］报告的结果一致，本研究发现男性T2DM患者患前列腺癌的风险升高（SIR=2.24）。一项Meta分析结果亦显示，糖尿病与亚洲人患前列腺癌的风险增加有关，但通过调整一些混杂因素能有效地降低发生风险（RR=2.82，RR校正后=1.31） ［27］，但与XU等［28］报道的T2DM发生前列腺癌的风险降低26%〔RR=0.74，95%CI（0.64，0.86〕相悖。同时，本研究发现T2DM患者食道癌的发生率降低（SIR男性=0.22，SIR女性=0.24），这与上海的糖尿病管理研究报道的男性患者食道癌的发病率显著低于一般人群〔SIR=0.47，95%CI（0.30，0.65）〕的结果一致［29］。但XU等［30］研究显示，两者负向关联可能受到种族混杂的影响，校正种族后，关联在亚洲人群中消失。不同研究的关联差异可能归因于种群差异、样本量不足以及观察期短。同时，SIR的计算并未对如肥胖等混杂因素进行校正，因此，有必要进一步考虑校正可能混杂因素的基础上验证T2DM发生恶性肿瘤风险大小。此外，本研究还发现T2DM患者发生结直肠癌、甲状腺癌以及女性的乳腺癌、子宫内膜癌的风险增高，这与既往研究一致［31-32］。流行病学数据表明，胰岛素分泌和胰岛素样生长因子水平会影响恶性肿瘤的进展［33］。糖尿病患者的高胰岛素血症或人工胰岛素注射可能会增强生长因子信号传导并促进葡萄糖的使用以促进肿瘤生长［34］。
T2DM的病程与恶性肿瘤的发生有关，本研究发现，病程1年内恶性肿瘤的发生风险较高，随后出现下降趋势，病程达到3年后又出现再升高的趋势。HU等［35］的前瞻性研究显示，糖尿病病程与癌症风险之间存在非线性关系，且风险在病程6.5~7.5年达到峰顶〔HR=1.31，95%CI（1.25，1.50）〕，并随后降至不显著〔HR=1.04，95%CI（0.95，1.14）〕。这可能由于早期糖尿病中的高胰岛素血症在促进恶性肿瘤发展方面比高血糖起着更大的作用，即当内源性胰岛素分泌由于β细胞功能的消失而逐渐耗尽时，恶性肿瘤的风险逐渐降低［35］。随后T2DM患者持续出现高血糖状态，肿瘤细胞比正常非肿瘤细胞能吸收更多的葡萄糖，通过有氧糖酵解可以摄取更多能量，从而促进肿瘤细胞的生长［36］。
长期以来，人们认为胰岛素具有促进有丝分裂的作用，进而能增加恶性肿瘤的发生风险CURRIE等［37］认为，胰岛素的使用往往在T2DM病程的中后期，此阶段本身就有较高的恶性肿瘤发生风险，胰岛素的使用可能会进一步增加风险。二甲双胍作为T2DM治疗的一线药物，降低恶性肿瘤风险的作用已得到了广泛的报道［38］。但本研究并没有发现使用二甲双胍与恶性肿瘤的关联。
本研究的优势在于其前瞻性研究设计、相对较大的样本量以及联动肿瘤登记系统和死因登记系统为我们提供了可靠的信息来鉴别T2DM患者中的恶性肿瘤病例和全因死亡，为评估T2DM对中国恶性肿瘤风险的可能影响提供了良好的机会。
本研究尚存在局限性：首先，本研究使用南通市一般人群的发病率计算SIR，而不包含T2DM的人群，这可能导致SIR被低估；其次，本研究的吸烟、饮酒等协变量以及糖尿病药物并未考虑时变的可能；此外，T2DM早期的就诊可能增加恶性肿瘤的检出率。为此，本研究排除118名T2DM病程<1年合并恶性肿瘤患者进行敏感性分析，结果发现关联结果不变，稳定性较好。最后，本研究是基于医院T2DM患者的队列研究，有待进一步推广。
总之，这项针对中国T2DM患者的研究发现，除食道癌和男性肺癌外，T2DM患者恶性肿瘤的发生风险增加57%~325%，且与T2DM病程和使用胰岛素有关，男性病程5~<10年、女性病程≥10年发生恶性肿瘤的风险最大。但部分癌种的病例数较少，需扩大样本做进一步验证。
本文无利益冲突。
参考文献略
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