患者闫女士，今年58岁，河南省驻马店市汝南县农民。2019年8月因咳嗽、胸闷到汝南县医院就诊，胸部X线片提示中心型肺癌。后到上级医院确诊为肺鳞癌IIIB期。因经济困难拒做基因检测，曾建议放化疗，但患者坚持要求参加临床试验。
于2019-11-16开始接受“CS1001/安慰剂+紫杉醇+卡铂”治疗4周期，2020-2-25 ~ 2020-07-22期间完成“CS1001/安慰剂”单药维持7周期。治疗期间肿瘤一度明显缩小，达到部分缓解。2020-8-12复查CT提示病情进展，遂出组。出组后揭盲证实患者接受了“CS1001+化疗”的治疗，CS1001系国产PD-L1抗体--舒格利单抗，目前已在中国上市。
于2020年8月开始接受'信迪利单抗 + 阿帕替尼”治疗，2周期后复查获部分缓解，之后肿瘤逐渐缩小，8个周期后肿瘤大小没有明显变化。到2021.12.07停止信迪利单抗，间断口服“阿帕替尼”250mg/天。
2022年2月某一天重新开始口服阿帕替尼，10天后自觉全身肌肉疼痛、乏力、厌食，遂停服，停药 2周后上述症状减轻，再次口服阿帕替尼250mg/天，上述症状再度出现并进行性加重，4天后肌痛、恶心、极度乏力，不能站立和行走，有濒死感，在当地医院急诊测血压80/40mmHg，经补液后升至95/60mmHg，于2022年3月某日下午紧急入院，测血压115/72mmHg。体重在1个月内下降5公斤。
入院后首先考虑免疫相关的肌炎、心肌炎，但检测肌酶均在正常范围，排除肌炎/心肌炎。经支持对症治疗，病情没有改善。次日的化验结果提示ACTH和皮质醇都明显降低，诊断为免疫相关性垂体炎。
患者没有头痛和视力异常，脑MRI也没有发现垂体肿大，血清游离 T4/T3在正常范围，TSH（9.20 uIU/mL，正常0.56-5.91）稍有升高，不存在甲状腺功能减退。电解质和血糖正常。
明确诊断后给予糖皮质激素治疗，患者在短时间内症状即有明显缓解，口服“强的松” 3-4小时后肌痛、乏力和恶心等症状即有明显减轻，24小时后奇迹般地恢复到接近正常状态，全身肌痛完全消失，进食、谈话和行走与患病前无异，在口服“强的松”后 36小时出院。
该患者在此次住院前后的临床表现符合“垂体炎、垂体危象/肾上腺危象”，推测是免疫治疗引起的垂体炎（不伴垂体水肿、不伴甲状腺功能减退），口服“阿帕替尼”诱发了垂体危象/肾上腺危象。如果没有及时诊断和激素治疗，后果不堪设想。该患者的肌痛干扰了我们的最初判断，在文献中还没有见垂体炎、肾上腺功能减退患者发生肌痛的描述。
以下该患者治疗过程中肺癌原发灶的变化，最初“PD-L1抗体(CS1001)+化疗”后肿瘤明显缩小，PD-L1抗体维持治疗期间肿瘤增大，二线“PD-1抗体（信迪利单抗）+阿帕替尼”使肿瘤再度大幅退缩并长期有效。
【关于免疫相关性垂体炎】
免疫检查点抑制剂引起免疫性垂体炎（IH）的发病率从0.2%到16.4%，PD-1抑制剂治疗的患者中IH 发生率仅为0.3%~3.0%，而CTLA-4抑制剂治疗的患者IH 发生率为1.5%~13.3%，CTLA-4单抗联合PD-1单抗所导致的IH发病率最高。
IH临床表现多表现为头痛、乏力、恶心、厌食、意识模糊、幻觉、记忆力减退、虚弱、低血压、女性闭经、男性勃起功能障碍及性欲减退等。
如果患者出现脱水、低血压或休克，应考虑是否出现肾上腺危象。如果IH不及时治疗，可能会因垂体危象导致患者生命危险。所以早期发现和诊断至关重要，提示在免疫检查点抑制剂治疗患者中，应该在治疗前和治疗期间评估垂体前叶相关激素水平，必要时通过垂体增强MRI早期发现。
IH多累及垂体前叶功能，而垂体后叶受累导致的中枢性尿崩症则少见。垂体源性甲状腺功能减退和肾上腺功能减退最为常见，垂体源性性腺功能减退、低泌乳素血症和生长激素缺乏次之，因垂体增大压迫视交叉导致的视物模糊、视野缺损则比较罕见。
内分泌激素检查可显示为促甲状腺激素(TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、生长激素（GH）和泌乳素（PRL）降低。
IH中 50%患者的 MRI检查会发现垂体弥漫性肿大，腺体高度与基线相比变化>2 mm、鞍上隆起（70%）、柄增厚（59%）、异质性增强（49%）和鞍旁延伸。
中枢性（垂体源性）内分泌腺功能减退（不全）的定义：
根据疾病的严重程度，IH被分为1-4级
1级：无症状或轻度症状；
2级：中度症状，日常活动不受限；
3级：重度症状，影响日常活动；
4级：严重症状，危及生命，不能进行日常活动。
IH的治疗需要考虑是否停用免疫检查点抑制剂和受累的下丘脑-垂体轴的激素替代治疗两个方面。治疗原则是激素对症治疗，应根据IH导致的垂体前叶激素减低类型和临床症状补充除生长激素外的相应激素。如肾上腺功能不全可给予氢化可的松或醋酸可的松替代治疗，甲状腺功能减退症给予左旋甲状腺素治疗；但对于尚未绝经的女性患者，当IH引起雌激素水平下降时应慎用雌激素替代治疗，因为有循证医学证据提示雌激素的应用可能会导致继发某些恶性肿瘤或静脉血栓。
对1-2级IH，建议持续免疫检查点抑制剂的治疗以免影响原发肿瘤的治疗效果，对于3-4级IH患者因多合并垂体危象建议停止免疫检查点抑制剂的治疗。
关于停止ICIs治疗后是否重启免疫治疗，2021年CSCO指南建议，垂体炎伴垂体肿大症状若在激素治疗后症状消失，可以重启ICIs治疗；表现为TSH/ACTH和/或促性腺激素缺乏但不存在有症状的垂体肿大的垂体炎，在替代性内分泌治疗的同时，可以继续ICIs治疗。
大剂量糖皮质激素冲击治疗在IH应用中存在争议。早期研究认为初始治疗策略应该包括用大剂量糖皮质激素（约1mg/kg泼尼松或等效物）的冲击治疗，但是近年研究证明在患有伊普利单抗诱发的垂体炎的黑色素瘤患者中，接受大剂量糖皮质激素治疗会降低患者的生存率，并且大剂量糖皮质激素治疗并不能显著改善垂体前叶功能减低。因此，不推荐大剂量的糖皮质激素治疗。有3项纵向研究表明IH患者需要长期的激素替代治疗。
大多数患者中的垂体功能减退症持续存在，少数患者垂体功能恢复正常，持续功能减退者仍需长期激素替代。
最后再强调一下：IH所致的垂体危象会导致生命危险，因此早期识别IH尤为重要，临床应重视在免疫检查点抑制剂应用前和应用过程中动态监测垂体激素和垂体增强MRI。一旦诊断IH应启动以激素替代治疗为主的对症治疗。
垂体功能减退性危象（简称垂体危象）是垂体功能减退症患者，未经系统、正规激素补充治疗发展至后期出现的多种代谢紊乱和器官功能失调，是危及生命的危重症之一。垂体危象的发生主要是肾上腺皮质功能和甲状腺功能缺乏导致。肾上腺皮质激素和甲状腺激素缺乏，机体应激能力下降，在感染、腹泻、呕吐、脱水、饥饿、创伤、手术、麻醉、寒冷及安眠、镇静剂等情况下而诱发危象。垂体危象是一种误诊、漏诊率较高的危重疾病。腺垂体功能减退症分为原发性腺垂体功能减退症和继发性腺垂体功能减退症两类......
肾上腺危象
人在各种应激状态下，肾上腺皮质激素的分泌量是基础分泌量的2-7倍。如果肾上腺因为各种原因出现急性肾上腺皮质激素分泌不足，其中主要是盐皮质激素分泌不足。这种状态下会使肾小管、唾液腺、汗腺及胃肠道等对钠离子的重吸收减少，这样就会导致肾等器官相应的会丢失水分，进而会伴有钾离子和酸的潴留。相应的肾上腺分泌糖皮质激素也会减少，进而会出现低血糖等表现。
糖皮质激素有一定的“允许作用”，人体很多其他激素要想发挥更好的作用，需要在糖皮质激素的作用下发挥作用。因此当糖皮质激素分泌不足时会协同增加失钠、水的丢失及K+、H+的潴留。这种情况下，人体就会缺水，血容量就会减少，如果不及时纠正就会进入休克的状态，危及生命。肾上腺危象属于急症，需要及时对症处理！
常见的临床表现主要有：神志淡漠、萎靡、躁动、谵妄，甚至昏迷等一般精神症状；也会有腹痛、发热、脱水、低血压等休克表现；也会出现体重降低、难以解释的低血糖，以及低钠血症、高血钾、氮质血症、高血钙等电解质及酸碱平衡紊乱等表现。
肾上腺危象的病因肾上腺危象的病因可以分为两个方面，原发性和继发性。
原发性：主要原因是肾上腺皮质的急性损伤，损伤原因主要是严重的急性免疫性疾病损伤肾上腺、急性感染合并双侧肾上腺出血、全身或肾上腺局部出血性疾病、外伤和手术损伤肾上腺、肾上腺肿瘤、抗凝药导致肾上腺血管病变等。
原发性病因主要是因为一些损伤因素直接导致肾上腺的功能受损。
继发性肾上腺危象主要原因常见于：①在慢性肾上腺功能减退的基础上，加上有感染、劳累、创伤、手术、分娩以及容量缺乏等应急情况；②长期应用肾上腺激素治疗某些疾病，然后突然停药或减药；③垂体功能低下的患者未及时补充激素时服用一些药物导致肾上腺激素分泌不足，常见药物有如苯妥英钠、巴比妥类、甲状腺素或胰岛素等。
肾上腺危象如果不及时治疗会有生命危险，因此一旦发现有肾上腺危象应该立即治疗，无需等待化验结果确认诊断。主要治疗内容就是卧床休息、静脉输液补充血容量防止休克及纠正酸碱平衡紊乱、补充皮质激素、处理诱因、对症治疗等。生命体征不稳定的患者必要时需要收入ICU治疗。
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