默克公司（Merck & Co.）的Keytruda已经是市场上最畅销的免疫肿瘤药物，但正如分析师所看到的，这种药物仍有一个尚未计入预测的关键上行机会:中国市场。
Cantor Fitzgerald分析师在最近给客户的一份报告中表示，尽管Keytruda面临来自美国国内竞争对手的低价竞争，但由于其大量的功效和安全数据，Keytruda在中国的销量可能会达到惊人水平。
事实上，据两位接受采访的肿瘤学家康托尔(Cantor)说，医生已经开始在标签外使用Keytruda治疗肺癌。目前，该药物只在中国被批准用于无法切除或转移性黑色素瘤患者，这些患者此前有过一种治疗失败的经历。
一位驻广州的肺癌专科医生说，由于百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)的PD-1被批准用于二线治疗，他所在的部门目前正在用Opdivo治疗大部分患者。然而，如果Keytruda被批准用于肺部，他打算主要使用Keytruda作为单一疗法或化疗，这也取决于患者的生物标志物PD-L1水平。他说：“我认为Keytruda比Opdivo在一线肺部的机会更大。在二线肺，对于没有接受免疫治疗的一线患者，我会选择Opdivo。另一位医生是郑州一家癌症专科医院的肿瘤科主任医师，他说他的部门已经主要使用Keytruda，因为它在美国很常用，他们在许多学术会议上都了解到这一点。
Keytruda治疗了10名正在接受治疗的患者，其中只有两名是黑色素瘤患者。他说，患者对Opdivo产生了强烈的不良反应，他认为这是因为缺乏使用Opdivo的经验。Opdivo是美国批准的第一种免疫肿瘤药物。然而，当Keytruda发行后，医生们变得紧张起来，转而求助于它。
默克公司目前正在进行Keynote-033，这是一项针对中国的二线肺癌临床试验。Opdivo在其自己的3期checkmato -078试验中主要针对中国人进行，与之前接受过化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，Opdivo将死亡风险降低了32%。
肺癌是中国最常见的癌症类型。根据中国国家癌症中心2018年的一项研究，基于国家登记数据，2014年中国新增肺癌病例约78.2万例，黑色素瘤约7000例，淋巴瘤8.1万例。这是美国癌症协会估计的2018年美国234,000例癌症病例的三倍多。Cantor分析师估计，仅在美国肺部市场，Keytruda 2024年的销售额就可能超过50亿美元。不过，尽管两家中国本土公司的PD-1/PD-L1类药物也获得了监管部门的批准，但是Keytruda在中国的竞争并不仅仅来自其他制药公司，因为中国对这种外国药物的定价有很大的折扣。
去年12月，中国监管机构有条件地批准君实生物医药科技股份有限公司的Tuoyi (toripalimab)用于治疗转移性黑色素瘤，而Keytruda也有同样的适应症。在128名患者中，有17.3%的人对该药进行了单臂二期研究，随后该药成为首个上市的国产PD-1。不是为了直接比较，Keytruda在Keynote-151中显示，总体反应率为16.7%。Keynote-151是默克公司(Merck)用于获得中国批准的单臂1b期试验，共有103名参与者。
在Tuoyi批准的几天后，中国国家药品监督管理局批准了信达生物制药与礼来(Lilly)合作的Tyvyt (sintilimab)用来治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)。在《柳叶刀·血液病学》杂志封面上刊登的一项研究中，研究人员报告说，92名患者中位随访10.5个月后的反应率为80.4%。在Keytruda的Keynote-087试验中，210名患者的总有效率为69%，中位随访时间为9.4个月。但是，这些研究并不是正面对比，因此也不是为了直接比较。
更多的中国本土竞争者可能会到来。百济神州已经提交了与celgene合作的tislelizumab在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤上的治疗，江苏恒瑞医药预计今年将对其camrelizumab (shrr -1210)做出监管决定。但这两种药物都引发了一些担忧。当BMS宣布以740亿美元收购Celgene时，百济神州的股价大跌，因为投资者担心这家Opdivo的所有者将放弃与tislelizumab的合作关系。恒瑞的camrelizumab之前是与Incyte合作的一部分，但是这家美国公司却放弃了与恒瑞的合作转向支持Macrogenics的 MGA012。
在定价方面，根据使用指南，Opdivo和Keytruda的价格约为每月人民币3万至3.5万元(约合5,200美元)，Opdivo的价格更便宜。尽管这些药物的价格只有美国的一半左右此外，但是君实和信达两家公司还将其产品的定价再减50%的折扣。
所有四家被批准的PD-1都有自己的患者补助计划，可以进一步降低成本。但是，由于Keytruda只被批准用于治疗黑色素瘤，肺癌患者目前没有资格参加这些项目，因为没有任何PD-1被纳入保险范围，因此治疗需要全部自费。
但如果是这样的话，为什么病人和医生仍然偏爱Keytruda而不是更便宜的中国产品呢?
这位广州医生告诉Cantor分析师，说：“对于Keytruda和Opdivo，即使我们没有特定的批准适应症，我们也有Keynote和Checkmate试验提供的临床数据，对于君实的产品，我们没有肺癌的数据，因此对该药物没有信心。”
事实上，Keytruda在美国对于非小细胞肺癌无论是单独的和结合化疗的一线治疗已经批准，在名为Keynote-189的第三阶段试验中，Keytruda与礼来公司(Eli Lilly)的爱宁达(Alimta)和铂类化疗联合，将非鳞状非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了一半。在鳞状非小细胞肺癌中，在第3期Keynote-407试验中，与单纯化疗相比，Keytruda联合化疗降低了36%的死亡风险。数据显示，一种药物可以延长患者的寿命，这被认为是癌症研究的黄金标准，而Tuoyi和Tyvyt还没有任何数据。
一位在中国最大制药公司之一担任执行董事的监管顾问也承认，相对于拥有更有说服力数据的更昂贵药物，医生们会在多大程度上放心地推荐本土品牌，也是一个问题。这位顾问对Cantor分析师说：“既然这是在拿生命做赌注，我认为病人会愿意为更昂贵的治疗买单。”其次，默克是一家拥有成熟销售和营销实力的大型跨国公司，而君实和信达则在分别销售他们的第一款商业产品在Tuoyi和Tyvyt。
Keytruda能够接触到更多患者的一个方法是让自己进入政府的保险范围。Cantor现在预计，目前批准的PD-1产品将开始谈判，争取在今年的国家报销药物名单上的一个位置。根据最近几轮谈判的结果，Cantor假定降价幅度在50%到60%之间。但由于制造商通常会在医保覆盖后终止患者救助计划，分析人士预计，上榜对实际价格的影响不大。
行业观察人士应该在几个月后就会知道答案。根据中国国家医疗保险管理局周三公布的时间表草案，今年的谈判将于6月至7月左右开始，新的项目将于8月公布。
参考文章：Analysts:Keytruda has a blockbuster market not factored into Merck’s forecasts—China
文 | PharmaInnovation
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