作者：张潇潇
根据不同的三代EGFR-TKI耐药机制，有针对性地精准治疗，是目前研究与用药的原则。
因此，在介绍四代药之前，我们首先要搞清楚，好好的三代药为什么会出现耐药？
奥希替尼 ：为耐药突变而生
大部分具有EGFR突变的患者，可以依靠EGFR-TKI靶向药获得良好的收益。不论是从一代、二代药过渡到三代药，还是一线应用三代药，服用靶向药期间的治疗效果和生存质量都是令人欣慰的。
只可惜，耐药的阴影始终笼罩在头顶。一代二代EGFR-TKI最主要的耐药机制是EGFR T790M突变，有49%~63%的患者因为发生T790M突变而疾病进展。
EGFR-TKI三代药应运而生。以最广为人知的奥希替尼（AZD9291）为例，能够选择性抑制T790M突变以及EGFR敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变），因此奥希替尼可以用于经EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性患者的二线治疗以及EGFR敏感突变患者的一线治疗。
三代药耐药 屠龙者终成恶龙？
为了解决耐药问题而生的奥希替尼，也不可避免地会出现耐药现象。
EGFR-TKI耐药机制分为EGFR相关与EGFR非相关两种，其中EGFR相关的奥希替尼耐药约占30%~45%，在一项三代耐药后的基因检测中发现其中44.74%的患者T790M基因缺失，其余均为基因突变，分别为C797S（28.95%）、G724S（10.5%）、G796S（5.3%）、G796R+L792H（2.6%）、G796S+L792H（2.6%）、L792H（2.6%）和P794L（2.6%）。显然其中T790M缺失与C797S突变占比较大，也是目前四代药研发的主要突破方向。
其中，初始EGFR突变为Del19的患者更有可能出现T790M缺失；初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即L858R/T790M/C797S三重突变。
靶向药与肿瘤细胞似乎展开了一场魔高一尺道高一丈的斗法。这边使出一招“吉非替尼”解决了Del19或L858R，肿瘤细胞就突变出T790M来拆招；我们以为开大招“奥希替尼”化解了T790M突变，肿瘤就将束手无策，谁知它还藏了一手C797S突变，打得人措手不及，不得不潜心修炼新的招式，也就是针对C797S的四代药。
需注意这一套“连招”也是在肿瘤细胞与靶向药的缠斗中才能使出的。如果一线就使用奥希替尼，肿瘤细胞的应对也会不同，这也直接导致了二三线治疗奥希替尼的耐药机制和一线不同。
比如，奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。
TQB3804 四代药的春天还会远吗？
TQB3804 是我国正在研发的第四代 EGFR 靶向药。临床前研究显示，TQB3804对于EGFRd746-750/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M和L858R/T790M具有很强的活性，IC50分别为0.46、0.13、0.26和0.19nM， 尤其是对于C797S突变的耐药肿瘤效果显著，对于二、三代EGFR-TKI耐药后的二重、三重突变都有抑制能力，这是奥希替尼所不能及的。
（TQB3804结构式）
目前 TQB3804 的 I 期研究（NCT04128085）正在开展，主要研究者为吴一龙教授。选取 30 例受试者，口服给药 28 天，每日一次，预计在2021年10月完成研究。
（图片来源：ClinicalTrials.gov）
尽管暂时只能对抗EGFR黄金突变耐药后的几种突变，但对于奥希替尼耐药后的空白靶向药领域，还是令人振奋的一步。期待TQB3804及其他四代药能早日加入对抗肿瘤的武器库，为患者提供更多选择。
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