人人学懂免疫学：第四十九期

前言

前一期内容我们为大家介绍了当免疫系统犯错时，会引起过敏反应。本身无害的环境抗原引发了机体IgE抗体产生，在IgE抗体的指引下，肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒引发瞬时过敏反应，在肥大细胞诱导下，嗜酸性粒细胞也会从骨髓中召集，进而加剧过敏反应。肥大细胞和嗜碱性粒细胞原本是机体进化来抵御寄生虫感染的，为何它们改变方向，来对付健康的机体组织，本期内容，我们一起来寻找答案。

图1. 过敏反应机理（来源于知乎）

我们已经清楚IgE抗体是引起过敏反应的罪魁祸首，但是什么决定了一个人在接触过敏原时是产生IgG抗体还是IgE抗体呢？正像之前我们学习的，Th细胞受所在环境影响，形成各种亚型，如Th1、Th2或Th17，它们又释放不同的细胞因子，影响B细胞抗体类型转换（IgA、IgG或IgE）。如以Th1细胞为主的生发中心通常会形成产生IgG抗体的B细胞。那是因为Th1细胞分泌IFN-γ，其驱动IgG抗体类型转换。相反，以Th2细胞为主的生发中心通常会形成产生IgE抗体的B细胞。因为Th2细胞分泌IL-4和IL-5。因此，当面对过敏原时，是产生IgG抗体还是IgE抗体主要由在二级淋巴器官中拦截过敏原的Th细胞决定。事实也说明，过敏性群体与非过敏性群体相比，Th细胞偏好于Th2型。

图2. Th0细胞分化的细胞亚型（来源于知乎）

但为什么过敏性群体Th细胞就会偏好Th2型呢？确切的答案还无从可知。但很多免疫学家认为这与早年经历有关，甚至起始于出生前。

胎儿的遗传物质一半源于父亲，一半源于母亲。对于母亲的免疫系统来说，胎儿就是表达许多父系抗原的移植物，这是无法忍受的。胎盘是连接母亲和胎儿的媒介，胎盘表达很多这种父系抗原，一定要采取措施防止母亲CTL和NK细胞攻击胎盘。Th1细胞会分泌TNF（活化NK细胞）和IL-2（引起NK细胞和CTL细胞增殖），因此对于胎儿的生存来讲，首先要防止母体Th细胞转化为Th1细胞。因此，胎盘细胞产生大量IL-4，将母体Th细胞转化为Th2细胞。这些胎盘细胞因子同样作用于胎儿Th细胞，因此，大部分人出生后，Th类型以Th2为主。

这种情况不会持续太久，很多人最终可以实现Th1和Th2平衡。早年的微生物感染可能会帮助建立这种平衡。病毒或细菌感染时一般诱发Th1反应。事实也是如此，早年的微生物感染确实可以重塑孩子的免疫系统，以至于他们面对过敏原时，产生Th1反应。免疫学家假设当微生物感染使免疫反应趋向于Th1时，此时孩子面对过敏原，如尘螨，Th反应也会趋向于Th1，一旦建立这种机制，Th1反应即被锁定，记忆T细胞不仅会记住该过敏原，同时也会记住Th1反应。大量偏好记忆细胞形成后，这种偏好就不会改变，因此早期接触感染性疾病有利于机体建立针对过敏原的正常反应。换句话说，早期免疫系统的“学习经验”对个体后期的健康至关重要。

图3.TH1和TH2免疫反应之间的差异（来源于知乎）

该假说也被称为“卫生假说”，确实，随着居民卫生水平的提高，孩子感染的频率降低了，生命早期接触某种特定过敏原的机会也减少了，随之而来的是，由环境中过敏原引起的过敏发生率大幅度提升。一些研究表明，经常接触农场动物的孩子比那些从不接触的孩子，哮喘和花粉热发病率要低。这可能由于免疫系统进化适应人类早期生活方式有关。

尽管免疫学家称其为“卫生假说”，实际上应该称其为“生活方式假说”。随着经济水平的提高，电子设备兴起，孩子们放学后不再去户外玩耍，而是将大部分时间消耗在看电视或者打游戏上。过去的一段时间，抗生素成为治愈疾病的良药，对于孩子也不例外，这会破坏他们的肠道菌群，然而，肠道菌群正是可以帮助孩子建立免疫平衡的媒介。研究显示早期接触多疗程抗生素的孩子会增加哮喘风险。

图4. 抗生素的过度使用引起肠道菌群紊乱（来源于必应）

也有研究表明调节性T细胞可以帮助有偏好的免疫系统，在面对过敏原时，避免IgE产生。组织中Th细胞会被诱导为iTreg。有人认为当一个人持续接触环境过敏原时，其CD4+T细胞可能被诱导为iTreg，进而抑制针对过敏原的免疫反应。事实上，iTreg会产生IL-10和TGFβ，这些细胞因子会驱动IgE转换为IgG或IgA。对于非过敏性人群来说，针对常见环境过敏原的CD4+T细胞也是以iTreg为主。

图5.调节性T细胞是敌是友（来源于必应）