HER2阳性乳腺癌新辅助双靶治疗的得与失

大约20%的乳腺癌患者中人类表皮生长因子受体2(HER2)过表达，HER2(也称neu 或者c-erbB-2)是表皮生长因子酪氨酸激酶受体家族的原癌基因，诊断为乳腺癌患者存在HER2 扩增和蛋白的过度表达，与无HER2 过度表达的乳腺癌比较，伴有HER2 扩增和蛋白的过度表达的患者其肿瘤更易复发和转移，预后更差。在HER2 阳性乳腺癌新辅助双靶治疗过程的得与失为我们带来真正意义上的个体化新辅助治疗提供思路，喜与悲掺杂其中，但，站在历史，在治疗乳腺癌篇章中，我们又向前迈进了一大步。

——廖宁

HER2阳性乳腺癌新辅助双靶治疗的

得与失

| 廖宁 |

| 广东省人民医院 |

得

曲妥珠单抗

全球批准第一个针对HER2过表达乳腺癌的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗，它能与ErbB2 细胞外结构域相结合。在转移性乳腺癌女性患者中，曲妥珠单抗联合或不联合化疗均能够改善患者的缓解率，以及大多数患者的生存期。在早期乳腺癌的辅助治疗过程中，曲妥珠单抗合并或续贯化疗进行治疗在PFS和OS方面均有显著性获益。曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌患者中已有明显的临床效果，并被认为是辅助治疗和转移后治疗的标准治疗方案。随后有多个随机试验(Ⅱ和Ⅲ期)探索了在HER2 阳性乳腺癌的新辅助化疗中加入曲妥珠单抗的疗效，其一致的结论是与未加入曲妥珠单抗相比，新辅助化疗中加入曲妥珠单抗后pCR 得到了明显提高。最近的一项Meta分析中，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案提高了HER2 阳性乳腺癌患者的pCR。对于HER2过表达新辅助患者采用曲妥珠单抗联合化疗尽管pCR 得到了提高，仍有相当一部分患者未达到PCR，而在未达到pCR的患者中，保持着复发或转移的风险。曲妥珠单抗耐药或未完全阻断HER2信号通路是主要的问题，而双通路阻断可能是克服此问题的策略之一。曲妥珠单抗的有效性促使人们去寻找其他可与曲妥珠单抗联用或序贯使用的HER2 靶向药物，以提高治疗疗效。

拉帕替尼

　　

拉帕替尼是一种作用于细胞内靶点的小分子激酶抑制剂，在表达p95ErbB2 变异体且缺乏ErbB2 细胞外结构域的肿瘤细胞中表现出临床抗肿瘤活性。曲妥珠单抗、拉帕替尼的抗 HER2 双靶向药物联合在 HER2 阳性转移性乳腺癌中的有效性已经得到证实。

NeoALTTO试验结果显示，与单靶治疗组相比，双重抗HER2 治疗明显提高了病理完全缓解率。曲妥珠单抗单药治疗的缓解率为29%，拉帕替尼单药治疗的缓解率为25%，联合治疗的缓解率为51%。双靶的pCR率高于单靶曲妥珠单抗或拉帕替尼，且这一试验证实雌激素受体阴性肿瘤患者比雌激素受体阳性的肿瘤患者的病理完全缓解率高。2013年SABCS会议上，NEOALTTO研究双重HER2阻断剂联合治疗提升的病理完全缓解率是否可以转化无事件生存期和总生存期的改进，结果显示获得pCR的患者与未获得pCR 的患者相比，EFS和OS显著改善。

CHER-LOB 试验是一个非比较性的Ⅱ期试验，结果显示，乳腺和淋巴结病理完全缓解率从曲妥珠单抗组的25%(低于预料值)或拉帕替尼组的26.3%提升至双重HER2抑制剂的46.7%。HR阴性的患者的病理完全缓解率较高。

帕妥珠单抗在新辅助化疗初露头角

NeoSphere 研究将入组患者，随机分为四组：多西他赛+ 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗+多西他赛、多西他赛+ 帕妥珠单抗及帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗不含化疗组。这些患者手术后，都接受了蒽环和曲妥珠单抗的治疗。结果表明，两种单抗联合化疗治疗组患者的pCR达到45.8%，曲妥珠单抗联合化疗组29%，帕妥珠单抗联合化疗组24%，而两种单抗联合不含化疗组的pCR 仅有17%，低于联合化疗组，且在接受单纯生物单抗治疗组中有三分之一的患者没有效果，因此对于患者是否可以单纯接受生物单抗的治疗还需要找到明确的预测的生物标志物。

TRYPHAENA研究，共入组了225 例HER2 过表达的患者，随机分为三组，所有的患者均接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的治疗。A 组和B 组都是在接受了3FEC-3D 的治疗后开始接受单抗治疗的，A 组接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合FEC 治疗，B 组接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛治疗。C 组的治疗方案是6 个周期的多西他赛、卡铂、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。结果表明，pCR：A组为61.6%，B组57.3%，C组66.2%，并且患者接受两种单抗的治疗时间对于pCR的影响也较小，并且对于激素受体阴性的患者具有更高的pCR。

2013年9月30日，FDA基于高的pCR提高率，FDA批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2 过表达的局部晚期、进展期或早期的乳腺癌患者的新辅助治疗。在新辅助化疗中，有证据显示PCR 预测生存。那么通过双靶治疗使得PCR的提高最终能否转化为疾病生存的提高呢？2013年SABCS会议公布的NEOALTTO探索性分析显示结果显示获得pCR的患者与未获得pCR的患者相比，EFS和OS显著改善，获得pCR 3年EFS=86%，非pCR3年EFS=72%，P=0.0003；获得pCR3年OS=94%，非pCR3年OS=87%，P=0.005。

　　

明确HER2阳性乳腺癌患者最佳新辅助治疗方案的需求正变得越来越迫切。

Hayashida 等于2014年在JNCI 杂志上发表了一篇meta分析，荟萃分析结果显示联合双靶向药物联合治疗组PCR 高于单靶向药物联合药物治疗组，有统计学差异，而在双靶向治疗组之间无差异。然而，拉帕替尼因不良事件而治疗完成率较低。该研究得出结论：双抗HER2靶向药物联合化疗是HER2阳性乳腺癌新辅助化疗中最有效的治疗方案。

失

HER2阳性乳腺癌新辅助双靶治疗明显提高pCR，多个研究明确了HER2阳性乳腺癌治疗价值，但是，近期若干问题需要进一步的讨论和重视。

　　

1. 在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加拉帕替尼能否带来额外的临床获益？

　　

我们认同和强调拉帕替尼能作为双HER2通路抑制的搭档之一。但从最近的临床研究显示具有不一致的结论。从meta分析的结论来看，接连的临床研究显示采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶抗HER2 治疗获得较高的pCR，但是较小毒性的帕妥珠单抗在未来也越来越被考虑双靶治疗的搭档。

2. 抗HER2 治疗过程产生的耐药问题？

　　

患者对于抗HER2 治疗产生耐药问题是非常严重的，尽管曲妥珠单抗联合化疗能显著提高早期HER2 阳性乳腺癌患者的pCR和OS，但是这些患者往往在经过1 年的初始治疗后出现复发。曲妥珠单抗应该联合哪个靶向药物才能克服这个耐药问题呢？从目前的观点来看，拉帕替尼能提高pCR和OS，但是不良反应也是临床考虑因素之一。

3. 当前癌症治疗经济成本的挑战？

　　

治疗的成本效益分析显得越来越重要，成本效益是双靶治疗经济评估的重要组成部分。根据对于134名诊断5年的乳腺癌患者例行随访调研发现，94%患者认为医生应该告知患者医疗费用，88% 患者关注癌症治疗的成本。因此，由于T-DM1 的高成本，美国国立卫生健康研究所(NICE)考虑其成本效益停止使用T-DM1。乳腺癌并不是单一的疾病，而是一种根据治疗反应和预后结果来治疗的复杂性疾病，因此一刀砍的治疗并不适合乳腺癌治疗，对于治疗意义和适应证评估后，应该给予公平的分配支出。对于激素受体阴性和HER2 阳性患者，双靶抗HER2治疗越来越重要，双靶治疗仍然是早期HER2阳性乳腺癌非常有前途的治疗选择。2014年ASCO指引，建议的是根据方案的获益、副作用和成本制定不同癌症治疗方案的记分卡指导临床。从现有的证据去研究和确定最有效的，经济最优的治疗方案将是个困难，但值得我们去挑战。

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