鼻咽癌是我国南部，特别是两广地区高发的一种恶性肿瘤。初诊时局部晚期患者约占70%以上，调强放射（IMRT）治疗鼻咽癌的局部控制率可达90％以上，局部复发及远处转移成为鼻咽癌治疗失败的重要因素。放化疗综合治疗是主要的手段，但毒副反应大，常影响治疗的连续性。如何在不降低生存率的情况下最大程度降低毒副反应是目前研究的重点。近年来, 时间医学通过对肿瘤时间节律性的研究,为肿瘤的治疗尤其是鼻咽癌的治疗提供了新的思路和方法, 并已成为国内外肿瘤研究领域内的热点。目前时间调节化疗已在多种恶性肿瘤治疗中应用, 并已取得一定成效。针对鼻咽癌时间调节化疗的研究，无论在基础和临床均引起众多学者的关注。
已知所有生命活动均遵循一定的生物节奏周而复始地进行，如: 正常组织及靶组织细胞DNA 合成、药物代谢限速酶的活性、药物敏感性相关基因的表达及药物代谢活动等节律。恶性肿瘤的特征之一是细胞失控制性、失序性的增殖,这种失序性也必然体现在时间维度方面的紊乱。昼夜节律紊乱会导致多种疾病或者机体生理功能失调, 且与肿瘤的关系密切。由于凋亡调节基因、抑癌基因的表达及细胞周期DNA合成分裂的昼夜节律差异就决定了在不同时间使用周期特异细胞毒药物会有不同比例的细胞处于S 期、M 期, 因此其化疗效果有昼夜节律差异。
研究表明, 人体肿瘤细胞有丝分裂的指数在个体之间有很大的差异, 但在群体水平上亦有时辰节律, 最高点接近3PM, 最低点接近3AM。将DNA 合成作为参数, 卵巢癌的DNA 合成高峰为11：00~15：00,肺癌为06：00~12：00 或00：00~06：00, 头颈部癌为10：00。如果选择合适的化疗时间。使其避开正常组织DNA 合成高峰, 而选择肿瘤组织DNA 合成高峰给药,则在最大程度杀灭肿瘤细胞的同时保护了正常组织,减小毒性。
药理学试验证明，正常细胞对细胞毒性药物的耐受性随24 h 生理周期的变化而不同，相同剂量的同一种药物在不同时间给药，实验小鼠的死亡率可由0~100%。时间调节化疗即以此药理学试验为基础，根据人体24 h 生物节律即“ 生物钟”的变化选择在化疗药物毒性最小的时间而肿瘤组织DNA 合成高峰里将化疗药物输入体内的治疗方法，提高化疗药物的剂量而使其效力（剂量依赖）倍增甚至增加数倍。借助多通道编程输液泵特定时间内正弦弧给药实现时间调节化疗的运用可以严格控制药物达峰时间，这不同于传统观念中化疗输液的恒速滴注。
时间调节化疗在国外于20世纪80 年代初期开始应用于临床，在国内，对于时间调节化疗应用于晚期鼻咽癌研究报道病例数少。国内学者孙健等在国际上首次报道了鼻咽癌肿瘤细胞DNA 合成的时间节律变化， 证实移植于裸鼠的人鼻咽癌细胞DNA 合成随昼夜呈节律变化，且差异有统计学意义。鼻咽癌细胞DNA 合成S 期的高峰在11.5H ALO 。孙健等又证实荷人鼻咽癌裸鼠骨髓细胞DNA合成随昼夜交替呈节律性变化， 差异有统计学意义。骨髓细胞DNA 合成S 期的高峰在21.5 H ALO。比较鼻咽癌细胞与骨髓细胞DNA 合成，两者S 期的峰值有10 h 的时间差，这就为我们选择合适的给药时间使得避开骨髓合成高峰， 集中杀灭S 期肿瘤细胞提供了契机。
5-FU+DDP 为晚期鼻咽癌治疗的经典方案，5-FU 是一个时间剂量依赖性药物，连续静脉注射在结肠直肠癌及头颈部癌均取得显著疗效。研究发现代谢5-FU 的限速酶：二氢嘧啶脱氢酶（DPD 酶）的昼夜分泌具有明显的节律性，无论在健康人体还是在癌症患者中，从凌晨到早10 h， DPD 的活性较其它时间提高50% 以上，恰好在DPD 的这一活性高峰期， 健康人体进入S 期的骨髓、小肠、皮肤、及口腔粘膜细胞的比例为24h 周期的低谷，导致对5-Fu 的最佳耐受性。动物和人体实验均证明在二氢嘧啶脱氢酶（DPD 酶）的分泌高峰期给予大剂量的5-Fu，可以减轻毒性提高疗效。还原型谷胱甘肽(GSH)在保护细胞免受自由基、射线及多种烷化剂类抗癌药尤其是铂类抗癌药的损伤方面起着非常重要的作用。国外Levi 研究表明，还原型谷胱甘肽( GSH)含量呈昼夜变化， 各时相中差异明显， 其峰值相位在13：00。多西他赛(泰素帝)是20 世纪90 年代抗癌新药的重大发明之一，对多种实体瘤有突出治疗作用，在荷乳腺癌小鼠进行的时辰治疗中发现，多西他赛在7HALO（相当于凌晨4 点）可获得最佳的抗瘤效果，同时小鼠的生存率也最高。这些研究为鼻咽癌的时间调节化疗方案选择提供了理论依据。
中山大学肿瘤防治中心郭灵等，进行了晚期鼻咽癌5-FU+DDP 时间调节化疗的Ⅱ期临床研究，结果初步表明晚期鼻咽癌时间调节化疗不良反应小，疗效肯定。杨兴龙等报告50 例局部晚期复发转移的鼻咽癌患者随机分为时辰化疗和常规化疗二组。结果时辰化疗组有效率高于常规化疗组，而骨髓抑制低于常规组，差异有统计学意义。
笔者所在的团队10 余年来开展了对头颈部肿瘤特别是在鼻咽癌时间调节化疗的研究。2003 年开始研究60 例初治鼻咽癌患者, 随机分为时辰化疗组30 例, 常规化疗组30 例, 所有病例均采用两周期化疗后常规放疗。时辰化疗组应用BRAUN泵静脉输入，DDP 总量80 mg/m2，5 ml/h，分3 天，于每天10：00~ 22：00；5-Fu750 mg/m2 · d，于22:00 给药，至翌日10:00 结束,连用3 d, 14 d 1 周期, 共2周期；常规化疗组用药量同时辰组, 每天10:00 开始, DDP和CF 按常规输液速度进行,5 -Fu 每天24 h 持续输注, 连用3 天, 14 天1 周期, 共2 周期。结果显示时辰化疗组有效率高于常规化疗组，差异有统计学意义；但两者将CR 率差异无统计学意义，同时对免疫功能的影响，时辰化疗组治疗前后CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+ 56 都存在显著性差异。之后在前期研究基础上，又开展了三维适形放疗（3DCRT）联合PF 方案时间调节化疗在鼻咽癌中前瞻性随机临床研究：结果均显示鼻咽癌后程三维适形放疗加时间调节化疗治疗较常规放化疗有较好的效果，且副反应较低。
金风等，又进行了奥沙利铂+5-氟尿嘧啶时间调节诱导化疗治疗鼻咽癌的临床研究，结果表明，时间调节化疗组周围神经炎、血液学毒性、腹泻不良反应发生率均较常规化疗组低。近期有效率（CR+PR）时间调节化疗组组为95.6%，常规化疗组为86.9%，时间调节化疗组有增高趋势。1、3、5 年生存率两组无显著差异。随着放疗技术的发展及诱导序贯同步放化疗治疗的运用，开展了鼻咽癌TPF 方案时间调节化疗并调强放疗（IMRT）的前瞻性对比研究，多西他赛：75 mg/m2，静滴于04：00，D1, 顺铂:15 mg/㎡ · d, 持续静滴60h（10：00～22:00,D1～5）,氟尿嘧啶:750 mg/m2 ·d，持续静滴60 h（22:00～ 次日10:00，D1～5），发现TPF 方案时间调节化疗诱导加同期IMRT 是安全有效的治疗方案。
时间调节化疗的应用与常规化疗方法相比,时间调节化疗具有两方面的优势：①减少化疗药物的毒性，保持标准剂量的化疗效果，提高生存质量；②在毒性最低的时间相应提高药物的使用剂量，提高疗效，从而提高生存率，从而获高效低毒的效果。时辰化疗专用药泵-多通道编程输液泵亦为时辰化疗提供了方便, 应用该泵进行电脑调控, 严格控制药物达峰时间, 近年来也在鼻咽癌肿瘤患者中广泛应用。时辰化疗方案的实施, 将会为推动“老药新用”的临床研究和新药品种的开发和利用, 呈现更加广阔的前景, 也可能将带来更大的社会效益和经济效益。
来源：《肿瘤医学论坛》201603期
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