一文列出ASCO中12类免疫相关毒性的识别、评估和管理建议|速收藏

      免疫疗法彻底改变了许多不同类型癌症的治疗。虽然好用，但在临床上引发的一系列毒性也不能忽视，因此随着免疫疗法在癌症治疗方案中的使用越来越多，临床医生必须了解与这些药物相关的症状、如何最好地监测它们以及推荐的管理。

      以下是12种免疫相关毒性的详细管理介绍。

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皮肤毒性

皮肤毒性，包括皮疹、瘙痒(有或没有皮疹)和白癜风，是ICPi治疗中最常见的irAEs。重要的是要意识到这些潜在的不良事件。

ICPi治疗产生的促炎微环境和T细胞活性促进了皮肤irAEs的发生。这些irae更常与CTLA-4抑制剂单独或与抗pd -1药物联合观察到。

皮肤irAEs可能发生于不同肿瘤类型的个体，但最常报告的是黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)的个体。

皮肤毒性通常是最早观察到的irAEs之一，通常在开始伊匹单抗或抗pd -1治疗后几周内出现。然而，即使在治疗完成后，它们的发作也可以推迟。

在接受单药治疗的少数患者中观察到3级或更高级别的严重皮肤毒性。尽管可能出现低级表现，但与免疫相关的皮肤毒性可引起显著的症状负担并影响生活质量。

炎性表现，包括海绵状、肉芽肿性、银屑病样、狼疮样苔藓样和脂膜炎，是大多数病例。瘙痒是一种常见的相关症状。

白癜风，即界限分明的脱色斑和斑块，主要发生在黑色素瘤患者。免疫相关的秃发(斑秃)也被观察到。

皮肤irAEs的早期识别和监测是至关重要的。为及时发现和处理这些不良事件，需要有提供者和患者共同参与的一致和纵向方法。

一旦确定，皮肤毒性应根据指导方针进行管理，包括采用跨专业方法和皮肤科医生的早期参与，以提供循证的专业护理。

分级可能需要停止治疗以支持早期干预，旨在安全及时地恢复治疗。皮肤irAEs可以作为临床效益的替代标记，强调正确识别的重要性，以避免不必要的中止ICPi治疗。

某些表现，如大疱性皮肤病、Stevens-Johnson综合征、嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状，可能需要暂时或永久停止治疗。

4级毒性可能需要住院进行适当处理，包括感染风险、症状控制、伤口护理和营养支持。

许多皮肤irae可以在不永久停止治疗的情况下进行治疗，但这些不良事件可能导致治疗不合规、停止治疗或剂量调整。早期识别和适当的处理对于提高治疗依从性、持续性和治疗效果至关重要。

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胃肠道毒性

ICPi使用中报告的胃肠道毒性包括结肠炎、肝炎、胃炎和肠炎。胃肠道毒性的中位发病时间为6周，范围广泛，从1-107.5周不等。ICPi引起的结肠炎的表现症状可能包括腹痛、恶心、腹泻、便血和黏液，以及发热。ICPi引起的肝炎的表现症状可能包括黄疸、恶心或呕吐、食欲减退、右侧腹部疼痛、尿液变暗（茶色）、易出血或淤血。

文献中报告的结肠炎的发病率范围为8%至27%，但使用抗CTLA-4抗体治疗的患者腹泻的发生率高达54%，尤其是接受抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗的患者。抗PD-1单药治疗的胃肠道毒性较少，腹泻的发生率报告为≤19%。结肠炎患者中约有1%发生肠穿孔。免疫相关胃肠道毒性的最常见临床表现从非常频繁和/或腹泻到结肠炎症状（如大便中的黏液、腹痛、发热和直肠出血）不等。

这些胃肠道症状的发生通常在ICPi开始治疗后的5-10周范围内，但也可能在停药后数月内发生或复发。此外，与使用细胞毒性药物和酪氨酸激酶抑制剂（CTX）联合给予PD-1/PD-L1抗体增加的情况下，可能会出现早期腹泻的模式（在开始CTX或免疫治疗组合后的1-2周内），因此确定致病因素对于指导早期管理至关重要。

有报道称非甾体类抗炎药（NSAID）的使用与ICPi引起的肠炎增加有关，因此在这种情况下应谨慎使用NSAID。

ICPi引起的结肠炎与炎性肠病之间存在很多相似之处。结肠扫描结果可能包括肠系膜血管充血、肠壁增厚和充满液体的结肠扩张。报道中称结肠炎的分布更常涉及降结肠。ICPi结肠炎的病理学表现显示出比典型炎性肠病更严重的炎症变化。病理组织学图像通常显示淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞在髓层内明显混合的炎症细胞浸润，并显示慢性炎症损害的特征（包括隐窝结构扭曲和泛酰细胞转化）。炎症变化也往往更为弥漫（75%）。

胃肠道毒性的早期识别和管理:医护人员应警惕识别与ICPi治疗相关的胃肠道毒性的症状和体征，如结肠炎、肝炎、胃炎和小肠结肠炎。及时识别有助于及时干预，并有助于预防并发症。

分级治疗方法:胃肠道毒性的严重程度应使用既定的分级标准进行评估。轻度腹泻(1级)，建议单独保守治疗。但2级以上腹泻伴明显结肠炎症状时，应首选1-2 mg/kg的皮质激素治疗。

内镜评估和粪便钙卫蛋白:在中度至重度结肠炎或难治性症状的情况下，内镜评估可以提供结肠炎严重程度的客观指标。粪便钙卫蛋白在炎症性肠病中升高，可以考虑作为内镜评估粘膜损伤和愈合的辅助手段。在胃肠道恶性肿瘤中也可观察到粪便钙卫蛋白升高。

替代治疗方案:对于中度或重度结肠炎患者，初始皮质类固醇治疗和随后的英夫利昔单抗或维多珠单抗均无反应，替代性医疗选择如托法替尼和优特克单抗已被报道，但数据有限。粪便菌群移植已显示出治疗难治性结肠炎的希望。然而，还需要进一步的研究来确定这些替代方案的有效性和安全性。

肝毒性的监测和管理:部分接受ICPi治疗的患者可能发生以肝脏炎症为特征的肝毒性。·对于持续性或难治性肝炎，当其他诊断评估结果不明确时，可考虑肝活检。对于糖皮质激素难治性病例，吗替麦考酚酯已显示出一定的成功。然而，由于担心肝毒性，不建议使用英夫利昔单抗等肿瘤坏死因子α阻滞剂。

症状性胰腺炎的处理:胰腺炎合并ICPi治疗是罕见的，但已有报道。无症状患者不建议常规监测淀粉酶或脂肪酶，但如果出现提示症状或可疑发现，应启动胰腺炎的标准检查。在排除其他原因后，有症状的疾病可考虑使用皮质类固醇。

ICPi恢复时间:随访内镜黏膜愈合的证据或粪便钙卫蛋白水平≤116 μg/g可以作为指导ICPi恢复时间的潜在参数，以最大限度降低结肠炎复发的风险。同样，肝炎和胰腺炎等毒性也有复发风险，需要仔细监测和适当的管理策略。

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肺毒性

肺炎被定义为肺实质的炎症，可以通过计算机断层成像来识别。无明确提示肺炎的特异性症状、病理学或影像学特征，但与免疫治疗诱发的肺炎相关的常见症状包括咳嗽、呼吸急促、氧需求增加、胸痛和发热。

肺炎可在不同时间发病，中位发病时间为34周，但范围广泛，为1.5 ~ 127周。ICPi相关肺炎虽然不常见但是一种潜在的严重副作用。在研究抗pd -1/PD-L1疗法的研究中，肺炎的发生率从0% ~ 10%不等，最近的一项荟萃分析报告的总发生率为2.7%。抗CTLA -4治疗组的肺炎较少见，伊匹木单抗组的肺炎发生率不到1%。然而，与单药治疗相比，联合应用ICPis的患者发病率更高。

在发生免疫相关毒性的非小细胞肺癌(NSCLC)或黑色素瘤患者中，约2%可能发展为慢性肺炎，这种情况即使在停止ICPi治疗后仍持续，并且可能在3个月以上使用皮质类固醇后无法缓解。

ICPi相关肺炎和肺炎相关死亡的风险可能因肿瘤类型而异。与黑色素瘤患者相比，NSCLC患者发生全级别肺炎的比值比更高。与黑色素瘤患者相比，肾细胞癌(RCC)患者发生全级别肺炎的可能性也显著较高。

主要位于肺下叶的磨玻璃影或斑片状结节性浸润是肺炎患者胸部影像学的常见表现。这些异常通常是局灶性的，不同于与靶向药物相关的弥漫性肺炎。

经支气管活检在诊断肺炎中的作用有争议，但通常不需要。然而，活检可能有助于排除其他潜在原因，并有助于鉴别慢性ICPi肺炎，后者可能类似于机化性肺炎。

有症状的ICPi肺炎首选糖皮质激素治疗，80%以上患者临床症状改善。如果在超过48小时的皮质类固醇治疗后肺炎没有改善，则被认为是皮质类固醇难治性。对于激素难治性病例，目前尚无标准的免疫抑制疗法，但可选择的治疗方案包括英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或环磷酰胺。

CTLA-4和PD-1/ PD - L1靶向治疗均可导致结节样肉芽肿反应，包括胸膜下小结节影、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。这些反应可表现为不同的临床表现，并可能在影像学和检查中模拟疾病进展。活检有助于确诊。

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内分泌毒性

免疫相关内分泌不良事件(AE)可影响多种腺体或器官，包括甲状腺、肾上腺、垂体和胰腺(糖尿病)。免疫治疗诱发的内分泌疾病的相关症状可能因受累腺体的不同而有所不同，可能包括头痛、视力变化、寒冷不耐受、皮肤干燥、便秘、体重变化、疲劳、心悸、热不耐受、频繁排便、恶心、呕吐、腹痛、头晕、直立、晕厥和视力模糊。

内分泌毒性发生的中位时间为14.5周，但范围为1.5 ~ 130周。据报道，在接受检查点抑制剂治疗的患者中，有临床意义的内分泌疾病的发生率约为10%。

不同检查点抑制剂疗法和联合疗法针对特定器官的靶向率不同。例如，伊匹木单抗通常与垂体炎相关，而原发性卵巢功能衰竭尚未见报道。然而，所有内分泌器官都可能发生自身免疫性疾病，而且随着检查点抑制剂的应用越来越广泛，任何内分泌器官都可能成为治疗靶点。

临床评估原发性激素和相应的垂体激素是必要的，以定位疾病和确定激素问题的类型。通常需要清晨血清激素值。垂体激素常用于筛查功能障碍，但需要测定主要激素来确认诊断。

区分原发性激素问题和继发性(垂体)问题对于适当的治疗至关重要。例如，在垂体多种激素缺失的情况下，应在甲状腺激素替代之前使用氢化可的松，以防止肾上腺危象。原发性肾上腺皮质功能不全除了用氢化可的松外还要用氟氢可的松，继发性一般则不需要使用氟氢可的松。

急性疾病和药物(包括用于治疗其他免疫相关不良事件的皮质类固醇)的影响使内分泌功能障碍的诊断变得复杂。糖皮质激素治疗期间激素水平和功能的监测可能具有挑战性，对于困难病例建议内分泌专科会诊。

激素替代疗法是与检查点抑制剂相关的内分泌功能障碍的主要治疗方法。大剂量皮质类固醇可能无法改善垂体激素的恢复，在适当激素替代的情况下，继续接受检查点抑制剂治疗通常是可行的。

检查点抑制剂相关糖尿病(CIADM)是一个罕见但重要的考虑因素。其表现与1型糖尿病相似，需要与因胰岛素抵抗导致的血糖控制恶化和2型糖尿病迅速鉴别。无2型糖尿病危险因素的高血糖患者应警惕CIADM。评估应包括筛查糖尿病酮症酸中毒(DKA)，以及测定抗体、胰岛素和c肽水平。当怀疑CIADM时，应及时启动胰岛素治疗高血糖，并建议内分泌科会诊。

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肌肉骨骼毒性

与免疫检查点抑制剂(ICPi)治疗相关的免疫相关肌肉骨骼不良事件(AE)包括炎症性关节炎(IA)、肌炎和多肌痛样综合征。

至这些事件发生的中位时间为38周，但可能在1 ~ 127周之间有很大差异。

免疫疗法诱导的IA的表现症状可能包括关节疼痛、关节肿胀和炎症症状(如不活动后或在早上僵硬)，持续30分钟至1小时以上。

使用NSAIDs或皮质类固醇(而非阿片类药物或其他止痛药物)改善症状可能提示IA。

免疫治疗诱发的肌炎可表现为肌肉疼痛和无力。肌炎患者还可能发展为重症肌无力样综合征和/或心肌炎，如果累及呼吸肌或心肌，可能危及生命。

与ICPi治疗相关的多肌痛样综合征表现为上、下肢近端疼痛和僵硬。

关节痛和肌痛等肌肉骨骼症状在接受ICPi治疗的患者中常见，临床试验中高达40%的患者出现这些症状。

与ICPis相关的最常见的肌肉骨骼和风湿免疫相关不良事件(irAEs)是关节炎、多肌痛样综合征和肌炎。这些事件在使用CTLA-4和PD-1/PD-L1拮抗剂时均可发生，但使用PD-1/PD-L1抑制剂时以及联合使用时可能更频繁。

ICPi继发免疫相关性关节炎的临床表现多样，可累及大关节和/或小关节。部分患者可表现为大关节的寡关节炎，也可表现为类似类风湿性关节炎的对称性多关节炎。

炎症标志物在ICPi诱导的关节炎患者中通常显著升高，并有助于将这些事件与其他风湿病综合征鉴别。

单独使用NSAID可能不足以控制症状，治疗可能需要使用皮质类固醇和缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)。关节局部受累可考虑关节内皮质类固醇注射。

接受ICPis的患者可出现严重的上、下肢近端肌痛，类似风湿性多肌痛。虽然他们通常没有明确的滑膜炎，但偶尔可能伴有IA。

多肌痛样综合征的鉴别诊断包括炎性肌炎、纤维肌痛、他汀类药物诱发的肌病以及其他类型的关节炎或软组织风湿病综合征。类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体阴性，炎症标志物高度升高。

肌炎是ICPis的一种罕见但可能严重和致命的并发症，通常与抗PD -1/PD-L1药物相关。它可以表现为无力，主要在四肢近端，患者也可能有肌痛。

肌炎的实验室检查可能包括自身抗体组合、肌电图(EMG)和影像学检查(如MRI)。可进行活检以确认诊断。

肌炎的鉴别诊断包括全身性疲劳、风湿性多肌痛、纤维肌痛、合并治疗的不良反应(如他汀类药物和皮质类固醇)和肌肉营养不良。正常肌酸激酶(CK)水平可将肌炎与其他疾病区分开来。

其他风湿性疾病，如血管炎和狼疮样综合征，在接受ICPis的患者中也有报道。管理和治疗原则与其他ICPi诱发的风湿性综合征相似。

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肾脏毒性

肾毒性发生的中位时间为14周，范围为6.5 ~ 21周。与免疫治疗诱发的肾毒性相关的症状可能包括尿频、尿暗浊、面部、腹部和四肢的液体潴留(水肿)、体重突然增加、腹部或盆腔疼痛、恶心或呕吐、高血压和精神状态改变(如嗜睡)。

AKI发生率:在免疫检查点抑制剂单药治疗和联合治疗中，任何级别AKI的发生率估计分别为1% ~ 2%和4.5%。3级或4级AKI的发生率在单药治疗组< 1%，在检查点抑制剂联合治疗组为1.6%。然而，新数据提示，接受检查点抑制剂治疗后，AKI的发生率较高(9.9% ~ 29%)，并且根据AKI网络标准，大多数为1级。

肾活检及表现:肾毒性诊断可通过肾活检确诊。肾活检病理显示大多数病例有急性肾小管间质性肾炎，一些病例有血栓性微血管造影。在一项回顾性系列研究中，发生肾毒性的患者在开始检查点抑制剂免疫治疗后中位91日被诊断出。2例患者需要短暂血液透析，2例仍在血液透析中。大部分患者经糖皮质激素治疗后好转，部分患者无效或肾功能恢复。

检查点抑制剂用于基线时有肾功能损害的患者:检查点抑制剂治疗对于非免疫原因导致的基线时有肾功能损害的患者似乎是安全的。然而，有同种异体肾移植(移植肾)的患者发生排斥肾和需要透析的风险高。与PD-1通路阻滞剂相比，抗CTLA-4抗体的肾移植排斥反应风险可能较低。

监测和评估:在每次检查点抑制剂治疗前应检查血清肌酐。如果出现新的肌酐升高，应在评估潜在原因(如近期静脉注射造影剂、脱水、其他肾毒性药物和尿路感染)的同时进行治疗。如果未发现其他原因，或者如果患者对替代治疗无应答，则应推定为免疫相关肾毒性，并进行经验性治疗。除非AKI对类固醇和其他免疫抑制剂无效，一般不需要肾活检。

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神经系统毒性

神经系统综合征谱:神经系统irAEs可表现为一系列神经系统综合征，包括重症肌无力或肌无力综合征、重症肌无力合并肌炎重叠、无菌性脑膜炎、脑炎、Guillain-Barré-like综合征、各种周围神经病表型和脱髓鞘疾病。

发病和症状:至出现神经系统毒性的中位时间为4周，但范围可为1 ~ 68周。重症肌无力的症状可能包括易疲劳性或波动性肌无力、上睑下垂、复视、吞咽困难、构音障碍、面部肌肉无力以及头下垂或颈部无力。吉兰-巴雷综合征表现为渐进性肌肉无力、呼吸急促、面部无力、手脚麻木和刺痛、受累部位疼痛、平衡和协调能力丧失。ICPi诱发的自主神经病变影响不自主的身体功能，可表现为胃肠道困难、泌尿系统问题、性困难、出汗异常、瞳孔反应迟钝和直立性高血压。

无菌性脑膜炎和脑炎:无菌性脑膜炎可表现为头痛、畏光、颈部僵硬、恶心或呕吐，偶尔发热。脑炎症状包括意识错乱、精神状态改变、行为改变、头痛、癫痫发作、虚弱和步态不稳。鉴别无菌性脑膜炎和脑炎对于正确的检查和治疗很重要。

发病率和病死率:据报告，神经系统irAE的总发病率在抗CTLA -4抗体组为3.8%，在抗PD -1抗体组为6.1%，在两者联合组为12.0%。重度(3级或更高级别)神经系统irAE的发生率为1.5%。与其他irAE相比，神经系统irAE和心肌炎的病死率较高。

诊断性检查:初步评估应排除癌症的中枢神经系统进展、癫痫活动、感染和代谢紊乱。还应考虑副肿瘤神经综合征和自身免疫性脑病。神经系统irAEs的诊断检查可包括有和无对比剂的MRI脑部和/或脊柱成像、CSF分析、神经传导检查、肌电图(EMG)和脑电图(EEG)。脑脊液分析有助于疑似脑炎或无菌性脑膜炎病例，而神经传导检查和肌电图有助于诊断感觉症状或无力。应结合其他神经病变症状筛查自主神经病变。

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血液学毒性

免疫相关血液学毒性:免疫相关血液学毒性是指免疫治疗后可能发生的一系列病况。其中包括溶血性贫血、获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒症综合征、再生障碍性贫血、淋巴细胞减少症、免疫性血小板减少症(ITP)和获得性血友病A。

发病和症状:至发生血液学毒性的中位时间为5.7周，但范围可为1 ~ 84周。免疫治疗引起的溶血性贫血患者可出现虚弱、苍白、黄疸、深色尿、发热和心脏杂音。免疫相关TTP可表现为发热、轻度肾功能衰竭以及癫痫、偏瘫和视力障碍等神经系统表现。溶血性尿毒症综合征可引起血性腹泻、小便减少或尿中带血、腹痛、呕吐、发热、苍白、不明原因的瘀伤或出血、疲劳、易怒、意识错乱、癫痫发作、高血压和肿胀。免疫治疗诱导的再生障碍性贫血可能引起疲劳、呼吸急促、心率加快或不规则、苍白、瘀斑、出血、皮疹、头晕、头痛和发热。ICPi治疗引起的淋巴细胞减少可能表现为发热、咳嗽、流涕、淋巴结肿大、关节痛、皮疹和盗汗。特发性血小板减少症可能表现为容易或过度的瘀伤、瘀点、牙龈或鼻子出血以及尿或便血。获得性血友病A可表现为皮下出血和各种器官出血。

低报告:与免疫检查点抑制剂(ICPis)相关的血液学毒性报道较少，可能是由于其发生率低和缺乏认识。然而，随着ICPis使用的增加和认识的提高，预计报告的病例数量将增加，因此有必要制定临床管理指南。

治疗:大多数患者通过保留ICPi和使用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和生长因子支持治疗。溶血性贫血可通过停用ICPi、使用皮质类固醇和使用IVIG进行治疗。血小板减少症可通过皮质类固醇和必要时的输血支持治疗。

评估:在多细胞系受累的情况下，应考虑评估纯红细胞再生障碍、自身抗体、再生障碍性贫血和骨髓增生异常等情况。血小板减少需要评估TTP、弥散性血管内凝血、骨髓增生异常综合征和ICPi相关的免疫介导的血小板减少症等原因。

血友病:已有涉及凝血因子VIII血友病的描述。

用血液学专业知识评估，抗体滴度的形成和选择因子替代。治疗方案因滴度水平而异，在低滴度水平时，皮质类固醇和因子替代有效，而在高Bethesda单位水平(>5)时，可能需要使用旁路药物，如因子VIII抑制剂旁路活性或因子VII。

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心血管毒性

心血管毒性:与ICPis相关的心血管毒性包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭、血管炎和静脉血栓栓塞。

发病和症状:至心血管毒性发生的中位时间为6周，但范围可为2 ~ 54周。症状可包括进行性疲劳、肌痛或虚弱、心悸、胸痛、先兆晕厥或晕厥、呼吸短促和外周水肿。严重病例可出现心源性休克或猝死。症状可能被其他免疫相关不良事件(irAE)或与恶性肿瘤或合并症相关的肺部症状掩盖，或与这些不良事件同时发生。

发病率和死亡率:ICPi治疗的心血管并发症罕见，但可能具有毁灭性的临床后果。死亡率高，常由难治性心律失常或心源性休克引起。根据药物安全性数据库，心血管irAEs的报告发生率低于0.1%。CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗较单独抗PD-1治疗可能有更高的心血管并发症发生率。

并发症类型:病理综述显示有心肌炎、心肌纤维化、心肌病、心力衰竭、传导异常(包括心脏传导阻滞和心脏停搏)、心包炎和心包积液的发生。心肌和心肌传导系统的淋巴细胞浸润被认为是这些并发症的原因。

评估和治疗:诊断性评估应考虑症状的其他潜在原因，可能包括心脏负荷试验、心脏导管检查或心脏MRI。在发生心血管毒性的情况下，肌钙蛋白、CK、CK- MB和脑钠肽水平通常升高。

由于有发生危及生命的心律失常或心脏传导阻滞的风险，建议早期累及心脏科并进行连续遥测监测。超声心动图和心脏MRI可提供心室功能的重要信息和心肌炎的证据。

对于病情不稳定的患者、初始治疗无效的患者或诊断不确定的患者，应考虑行心内膜心肌活检。对于临床高度怀疑的病例，可在确诊性检测之前开始经验性治疗。

静脉血栓栓塞(VTE)和血管炎:免疫治疗与VTE发病率升高相关，发病率范围为8% ~ 30%。治疗上应重视VTE的治疗，预防并发症，避免免疫抑制治疗。ICPis引起的血管炎见于大血管炎、周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)血管炎，经保守治疗和(或)糖皮质激素治疗后消退。

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眼毒性

眼部毒性:免疫检查点抑制剂(ICPis)相关的免疫相关眼部毒性包括葡萄膜炎、虹膜炎、表层巩膜炎和睑缘炎。

发病和症状:眼部毒性的中位发病时间为5周，但范围可为1 ~ 72周。免疫治疗引起的眼部毒性相关症状可能包括视物模糊、色觉改变、畏光、扭曲、暗点、视野改变、复视、压痛、眼球运动时疼痛、眼睑肿胀、眼球突出、发红和干燥。

发病率和治疗:与其他免疫相关毒性相比，眼部毒性被认为不常见，治疗也不那么复杂。ICPis合并葡萄膜炎的总体发病率约为1%，合并ICPis的葡萄膜炎发病率可能更高。眼科会诊和裂隙灯检查是必要的，因为症状可能不能表明综合征的严重程度。葡萄膜炎的典型治疗方法是局部应用糖皮质激素，通常加用睫状肌麻痹剂。在极少数情况下，可能需要全身性类固醇。在接受治疗的患者中，表层巩膜炎的发生率低于1%，需要转诊到眼科。人工泪液、外用皮质类固醇和睫状肌麻痹剂可有效治疗表层巩膜炎，但在极少数病例中可能需要全身性类固醇。

对于任何视力损害(视力< 20/40)，建议紧急转诊至眼科，对于复发性事件或严重表现(视力20/200或更差)，建议永久停用ICPi。对于重症和难治性病例，可考虑使用英夫利昔单抗。

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全身毒性

定义和症状:输液相关反应(IRRs)是指在输注药物或生物制剂时发生的不良反应。免疫相关输液反应的症状通常包括低热、寒战、头痛或恶心。高级别反应可表现为心动过速、血压变化、低氧血症、胸痛、咳嗽、气短、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒、血管性水肿以及晕厥先兆或晕厥。

发病率和治疗:与免疫检查点抑制剂(ICPis)相关的输液反应不常见，轻度IRR通常无需干预即可消退。对于中度IRR，中断输注并在再激发时减慢输注速度是有效的。可给予支持性治疗，如静脉输液、苯海拉明、对乙酰氨基酚、NSAID或其他镇痛药。高级别反应可能需要停止治疗，静脉给予皮质类固醇，并根据机构指南进行紧急干预。术前用药苯海拉明和对乙酰氨基酚有助于预防随后的IRRs，具体取决于严重程度。

IRR的变异性:不同ICPIS的IRR发生率不同。阿维鲁单抗(一种抗PD - L1药物)的报告发生率最高，25%的患者发生了任何级别的IRRs， < 1%的患者发生了> 3级事件，主要发生在前4种治疗中。阿维鲁单抗的处方说明书中包括前4次输注的对乙酰氨基酚和苯海拉明术前用药，目的是降低重度IRR率。·其他PD-1/L-1抑制剂的IRRs发生率一般低于10%，伊匹木单抗单药治疗的IRRs发生率最低，< 1%。

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与类固醇使用有关的不良反应

以激素为主:激素是目前研究最多、最有价值的治疗免疫治疗相关irAEs的药物。

大剂量、长时间使用:为有效控制irAEs，可能需要大剂量、长时间使用类固醇。然而，这使患者面临发生急性和长期类固醇相关毒性的显著风险。

评估和监测:对患者原有疾病的评估至关重要，还需要仔细监测与类固醇相关的并发症。应特别注意患有糖尿病或免疫功能低下等疾病的患者以及老年人。

尽量减少类固醇相关的危害:应在尽可能短的时间内使用尽可能低剂量的类固醇，以最大限度地减少类固醇的有害影响。根据irAE对治疗的反应及患者对激素的耐受性，个体化、渐进式使用激素。

预防和抢先措施:对于需要长期使用类固醇的患者，可能需要预防性药物来预防某些机会性感染。还应采取先发制人的措施，以减轻与使用类固醇相关的各种毒性。

多学科方法和机构指南:某些类固醇相关并发症可能需要多学科方法进行管理。考虑机构准则可能有助于决策过程。

参考资料：Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update

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编辑：宝儿姐

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