香港大学 2022 年 5 月 25 日
HKUMed通过使用与放射疗法协同的γδ-T细胞衍生的外泌体开发了一种治疗鼻咽癌的新方法
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香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的研究团队发现，源自γδ-T细胞（γδ-T-Exos）的外泌体与放射治疗协同作用，可以克服鼻咽癌的放射抗性，从而控制鼻咽癌（NPC）干细胞 (CSC) 并在免疫抑制 NPC 微环境中保持其肿瘤杀伤和 T 细胞促进活性。该研究通过将 γδ-T-Exos 与放射治疗相结合来控制 NPC 为一种新颖而有效的策略提供了概念证明。这项开创性的研究近期发表在著名的学术期刊Journal of Immunotherapy of Cancer.《癌症免疫治疗杂志》上。
背景
鼻咽癌 (NPC) 是最具侵袭性的 EB 病毒 (EBV) 相关肿瘤之一，在包括香港在内的东亚地区非常普遍。尽管放射治疗是鼻咽癌的一线治疗方法，但由于放射抗性，其治疗效果在某些患者中受到限制。过继性 T 细胞免疫疗法在 NPC 的治疗中也显示出了希望。
然而，它的抗肿瘤效果可能会受到免疫抑制肿瘤微环境的阻碍。外泌体是起源于内体并促进细胞间通讯的微观细胞外囊泡。与基于细胞的治疗相比，无细胞外泌体提供更高的安全性、更简单的储存和更便宜的成本。研究人员先前在先前的研究中确定 γδ-T-Exos 可能成功地限制 EBV 相关肿瘤的进展。然而，尚不清楚 γδ-T-Exos 是否与放射治疗具有协同作用，并在免疫抑制性肿瘤微环境中保持其对 NPC 的抗肿瘤活性。
HKUMed 通过使用源自 γδ-T 细胞的外泌体与放射疗法协同作用，开发出一种针对鼻咽癌的新型治疗方法。该研究由港大医学院临床医学院儿科及青少年医学系涂文伟教授（中）牵头，涂教授团队博士后王希伟博士（左）为第一作者。博士生张艳梅（右）为课题组成员。来源：香港大学
研究成果
在此，研究团队发现γδ-T-Exos不仅能有效地与NPC细胞相互作用并在体外诱导肿瘤细胞死亡，其主要由Fas/Fas配体（FasL）和死亡受体5（DR5）/肿瘤坏死因子介导。相关的凋亡诱导配体 (TRAIL) 通路，还控制 NPC 肿瘤的生长并延长荷瘤小鼠的体内存活率。此外，γδ-T-Exos 选择性地靶向抗辐射 CD44+/高 CSCs 并诱导深度细胞凋亡。γδ-T-Exos联合放疗克服了CD44+/高鼻咽癌细胞的放射抗性，显着提高了其在体内外对鼻咽癌的治疗效果。此外，γδ-T-Exos 通过上调在 NPC 肿瘤微环境中被 CCR5 配体化学吸引的 T 细胞上的 CCR5 促进 T 细胞迁移到 NPC 肿瘤中。尽管 NPC 肿瘤细胞分泌丰富的肿瘤生长因子 β (TGF-β) 来抑制 T 细胞反应，但 γδ-T-Exos 保留了其直接的抗肿瘤活性并克服了免疫抑制 NPC 微环境以增强 T 细胞抗肿瘤免疫。
“我们的研究首先通过将 γδ-T-Exos 与放射疗法相结合来治疗 NPC，使用一种新的治疗策略提供了强有力的临床前概念证明。γδ-T-Exos 可以有效地与 EBV 阳性和阴性 NPC 细胞相互作用并杀死它们。更重要的是，γδ-T-Exos 可以根除抗辐射的 NPC CSC，并在免疫抑制 NPC 微环境中保持其肿瘤杀伤和 T 细胞促进活性。因此，放射治疗与γδ-T-Exos联合治疗鼻咽癌具有巨大潜力，将有利于该方法的临床应用。”临床学院儿科及青少年医学系涂文伟教授说领导这项研究的香港大学医学院医学系。
研究的重点
该研究结果对癌症免疫治疗具有重要意义。首先，γδ-T-Exos 与 CD44+/高 NPC CSCs 高效相互作用。因此，γδ-T-Exos可以补充放射治疗，增强其对NPC的治疗效果。其次，γδ-T-Exos 通过在免疫抑制性 NPC 微环境中保留抗肿瘤活性并且更容易制备，在 NPC 治疗（例如 MSC-Exos）中与其他基于外泌体的疗法相结合具有优势。第三，γδ-T-Exos在免疫抑制NPC微环境中扩增预先存在的肿瘤特异性T细胞的结果可以大大提高γδ-T-Exos的临床可行性。因此，在免疫抑制的鼻咽癌微环境中，联合疗法具有免疫刺激作用以增强抗肿瘤免疫力非常重要。
关于研究团队
该研究由港大医学院临床医学院儿科及青少年医学系涂文伟教授领导。涂教授团队博士后王希伟博士为第一作者。其他研究人员包括博士生张艳梅女士；屠教授团队博士后穆晓峰博士和研究助理钟悦女士；Chloe Tu Ran 女士，美国加州大学洛杉矶分校计算与系统生物学跨部门项目。香港大学医学院生物医学学院首席讲师曹世华教授。香港大学医学院儿科及青少年医学临床教授、曹彦洲儿科及青少年医学教授陈志峰教授；香港大学医学院儿科及青少年医学系系主任兼临床教授梁永亨教授；香港大学医学院临床医学院儿科及青少年医学系Doris Zimmern社区儿童健康教授及儿科讲座教授刘玉龙教授；港大医学院儿科及青少年医学系研究主任刘银平博士。
美国加利福尼亚大学洛杉矶分校计算与系统生物学研究所跨部门项目也为这项研究做出了贡献。
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