【解读】2023年5月FDA批准上市的药物（上）

笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2023年5月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物。2023年5月FDA批准上市了8个药物，本文介绍其中4款，包括：一款酶替代疗法、一款小分子拮抗剂、一款小分子滴眼液和一款CD20xCD3 T细胞双抗。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

5/9/2023: Elfabrio (pegunigalsidase alfa-iwxj)

基本信息：Elfabrio是由Chiesi Group与Protalix BioTherapeutics合作开发的水解溶酶体中性糖鞘脂特异性酶（ERT，聚乙二醇化酶替代疗法），用于治疗成人法布里病（Fabry disease）。法布里病是一种X染色体连锁遗传病，患者由于溶酶体 α-半乳糖苷酶-A 酶的活性不足或缺陷导致脂肪物质Gb3 (球三糖神经酰胺) 异常沉积在人体内的溶酶体中。每40,000至60,000人中就有1人患有法布里病，患者体内的Gb3会在血管和组织中积累，最终导致疼痛发作、外周感觉受损甚至器官衰竭。

Elfabrio是在植物细胞培养物中表达的重组 α-半乳糖苷酶-A 酶，给患者提供有较长的半衰期（78.9 ± 10.3 小时）的外源酶来源。Elfabrio被内化并转运到溶酶体中，减少积累的Gb3[2]。

临床表现：Elfabrio的安全性、耐受性和有效性在140多名患者（未接受过 ERT 治疗的患者和接受过 ERT 治疗）中进行了长达 7.5 年的随访治疗研究，包括一项达到主要终点的头对头试验。临床结果证明Elfabrio在控制估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降方面的疗效非劣于阿加糖酶 β，并且耐受性良好，大多数不良事件为轻中度[2]。

5/12/2023: Veozah (fezolinetant)

基本信息：Fezolinetant是由Astellas研发的神经激肽3 (NK3) 受体拮抗剂，用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状（VMS, vasomotor symptoms）。Fezolinetant是第一个获FDA批准上市的NK3受体拮抗剂，可阻断NKB与kisspeptin/神经激肽 B/强啡肽 (KNDy) 神经元的结合，从而调节体温调节中心的神经元活动。Fezolinetant对NK3受体具有高亲和力（Ki = 19.9-22.1 nM），相比NK1或NK2受体高450多倍。

在更年期之前，雌激素和NKB之间存在平衡，这种平衡调节位于大脑特定区域的身体温度控制中心。随着身体经历更年期和雌激素下降，这种平衡被打破，会导致非常不舒服的症状，称为VMS。以潮热和/或盗汗为特征的VMS是更年期的常见症状。VMS是女性寻求治疗的最常见的更年期症状。在美国，大约60%到80%的女性在更年期过渡期间或之后会出现这些症状。VMS会对女性的日常活动和整体生活质量产生较大影响。由于副作用和禁用事项，传统的激素疗法（雌激素/孕激素）并不受患者青睐[3]。

临床表现：Fezolinetant的疗效和安全性由SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2关键三期试验评估。主要目标是评估Fezolinetant与安慰剂相比对中度至重度血管舒缩症状的频率和严重程度的疗效，关键的次要终点是患者报告结果测量信息系统睡眠障碍总分的平均变化。在接受治疗第4周和第12周后，与安慰剂组相比，Fezolinetant治疗组血管舒缩症状的频率显著减少，睡眠质量也得到改善[3]。

图1. Fezolinetant和perfluorhexyloctane的分子结构。

5/18/2023: Miebo (perfluorhexyloctane)

基本信息：Miebo是由Bausch + Lomb（博士伦，全球领先的眼保健公司）和Novaliq共同研发的（全氟己基辛烷眼用溶液）是一种半氟化烷烃，用于治疗干眼症（DED）的体征和症状。Miebo是FDA批准的第一款用于治疗干眼症的处方滴眼液。

干眼症影响数百万美国人，是最常见的眼表疾病之一。干眼症的一个主要原因是泪液过度蒸发，这是由于泪液脂质层改变所致，通常与睑板腺功能障碍的临床症状有关。不稳定的泪膜会引发眼表干燥、炎症和眼表损伤增加。Miebo旨在减少眼表泪液蒸发。全氟己基辛烷是一种半氟化烷烃，含有 6 个全氟化碳原子和 8 个氢化碳原子。全氟己基辛烷在泪膜的气液界面形成单层，预计可以减少蒸发[4]。

临床表现：在GOBI和MOJAVE的3 期关键研究中，Miebo达到了主要体征和症状疗效终点。两个主要终点是第 8 周（第 57 ± 2 天）总角膜荧光素染色 (tCFS) 和眼睛干涩视觉模拟量表 (VAS) 评分相对于基线的变化。早在第 15 天和第 57 天，患者就经历了症状缓解，在这两项研究中观察到Miebo治疗组相对于对照组（盐水）的tCFS和VAS评分都显著降低。Miebo最常见的不良反应是视力模糊 (1.3-3%) 和眼睛发红 (1-3%)[4]。

5/19/2023: Epkinly (epcoritamab-bysp)

基本信息：Epkinly是由Abbvie和Genmab研发的T细胞双特异性抗体（CD20xCD3），用于治疗复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。Epkinly使用Genmab专有的DuoBody技术创建，通过引导细胞毒性T细胞选择性地引发针对靶细胞类型的免疫反应。Epkinly可结合T细胞表面表达的CD3受体和淋巴瘤细胞和健康B细胞表面表达的CD20，并诱导T细胞介导的CD20+细胞杀伤。在体外，Epkinly激活 T 细胞，引起促炎细胞因子的释放，并诱导B细胞裂解。

图2. Epkinly的治疗机制。图片来源：https://www.epkinlyhcp.com/mechanism-of-action

DLBCL是一种侵袭性、快速生长的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，在淋巴系统中发展并影响 B 细胞（一种白细胞）。DLBCL是最常见的 NHL 类型，2022年美国约有 30,400例新病例，全球每年有150,000 新病例。DLBCL患者通常采用化疗方案进行治疗[5]。

临床表现：FDA的批准基于EPCORE NHL-1临床试验，该试验纳入了148 名 CD20+ DLBCL 患者，其中86% 被诊断为DLBCL NOS，其中27%为惰性淋巴瘤转化的DLBCL，14%为HGBL。其中30%患者接受过两种疗法，30%接受过三种疗法，40%接受过四种或更多疗法，且29% 的患者对 CAR-T 细胞疗法难治。Epkinly实现了61%的总体缓解率、38%的完全缓解率和15.6个月的中位缓解持续时间[5]。

参考文献：

[1]https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023

[2]https://chiesirarediseases.com/media/fda-approval-of-elfabrio

[3]https://www.astellas.com/en/news/27756

[4]https://ir.bausch.com/press-releases/bausch-lomb-and-novaliq-announce-fda-approval-miebotm-perfluorohexyloctane

[5]https://news.abbvie.com/news/press-releases/epkinly-epcoritamab-bysp-approved-by-us-fda-as-first-and-only-bispecific-antibody-to-treat-adult-patients-with-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma-dlbcl.htm