黄连素药理作用和研究进展
小檗碱(berberine，Ber)又名黄连素，是存在于6科(小檗科、婴粟科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科)植物中异喹啉类生物碱，最初作为清热解毒药和抗菌药应用于临床。Ber 作为抗菌药在临床上己应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫具有抑制杀灭作用。随着对Ber研究的不断深入发现其对心脑血管系统、血糖、肿瘤及肝脏等多方面具有药理作用，本文就近年来Ber药理作用的研究作一综述。
1 抗炎和免疫调节作用
Ber能够抑制实验动物的急慢性炎症。皮下注射Ber 4， 8mg／kg能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，抑制率达 73.9％和84.1％；Po Ber对角叉菜胶引起的大鼠足趾肿胀、 慢性棉球肉芽肿也有明显的抑制作用。另外sc Ber 20，50 mg／kg对组胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增加有抑制作用，并且Ber对肠道黏膜细胞分泌亢进，对化学因子导致胃黏膜损伤和实验性胃溃疡也有保护作用。Ber的抗炎作用机制：抑制中性粒细胞的趋化作用；抑制白细胞呼吸爆发和体外氧自由基的生成；抑制中性粒细胞磷脂酶A2(PLA2)的活性；降低急性炎症组织中PGE2含量等。
小鼠整体及离体试验结果表明，硫酸黄连素(berberine sulphate,BS)1?lO-4，1?10-5mol/L可增强腹腔巨噬细胞 (PMφ)和人全血白细胞吞噬白葡萄球菌的功能；促进小鼠 PMφ产生IL-1；抑制脾细胞产生IL-2和抑制T和B淋巴细胞转化；BS25，50mg/kg加速小鼠网状内皮系统对炭粒的廓清速度；抑制小鼠血清溶血素的产生和足跖的迟发性超敏反应(DTH)。提示Ber可增强小鼠非特异性免疫反应，抑制细胞和体液免疫。增强单核吞噬细胞系统的功能可能是由于Ber自身结构中的季铵离子减弱了异物与细胞间的静电斥力，使异物易与吞噬细胞表面相应受体结合而促进吞噬作用；抑制淋巴细胞的增殖则可能与Ber能抑制增殖旺盛的淋巴细胞的DNA合成有关。赫钰等认为其免疫抑制机制之一可能是通过抑制细胞表面黏附分子的表达而抑制淋巴细胞与内皮细胞的黏附，从而抑制淋巴细胞再循环而发挥免疫抑制作用。吕燕宁等研究发现Ber l，5mg／mL对二硝基氟苯(DNFB)所致的小鼠DTH有抑制作用，其机制可能是抑制了IFN—γ，1L-1，TNF-α,IL-2等因子的产生和分泌，从而抑制免疫反应，减轻炎症损伤。此外，小檗碱还具有剂量依赖性的解热镇痛作用。
2 对心血管系统的作用
2.1 抗心律失常：心肌电生理作用表明Ber有稳定心肌电活动，延长心肌细胞动作电位时程(APD)和有效不应期，轻度降低O相上升速度，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，消除折返激动的作用。双微电极电压钳技术进一步观察到 Ber 0.1-10mg／L对犬蒲肯野氏纤维延迟激活的钾离子流有阻断作用，并呈浓度依赖性；Ber10mg/L时对尾电流的抑制率为(73.6?4.5)％，并且起效快，5min有统计学意义， 15min接近稳态。阻断延迟激活钾通道可能是Ber延长 APD，发挥抗心律失常作用的重要机制之一。对实验性心律失常作用的研究表明Ber对大鼠冠脉结扎、哇巴因、氯化胆碱、氯化钙、缺血-再灌注和氯仿-肾上腺素等所致的心律失常均有治疗作用。临床上Ber对室性、室上性心律失常均有较好的治疗作用，综合临床抗心律失常资料，Ber抗室性心律失常的总有效率为60％-89.29％，其中显效率为38％- 55％。根据vaughanwilliams的分类方法，可认为Ber是具有Ⅲ类抗心律失常作用的药物。
2.2 对血管和血压的作用：Ber对离体大鼠胸主动脉环有直接舒张作用，Ber在较低浓度时，对乙酰胆碱(Ach)引起的动脉环的舒张反应具有浓度依赖性的增强作用；当浓度超过20μmol/L时，Ber可浓度依赖性的直接舒张带内皮的动脉环，此作用在去内皮或阻断M受体后被完全抑制，提示Ber对血和环的直接舒张作用与Ach相似是通过激动血管内皮内皮的M受体，释放内皮舒张因子，产生血管内皮依赖性舒张反应。Ko等对离体大鼠肠系膜动脉研究显示，Ber是通过作用于血管内皮和平滑肌细胞两种途径而产生血管松驰作用的。血管内皮释放NO是Ber产生血管松弛作用的内皮依赖性机制，非内皮依赖性的松弛作用可能是通过激活4- 戊胺、4-氨基吡啶、Ba2+敏感的K+通道和抑制细胞内咖啡因敏感的钙池Ca2+释放或者是直接的血管松弛作用。
Ber的降压作用机制除上述因素外，Ber能阻断血管平滑肌的a受体，且对α1受体的阻断作用大于对α2受体的阻断作用，也可产生扩血管作用，降低外周阻力；同时Ber能与胆碱酯酶的活性中心γ-阴离子结合，抑制乙酰胆碱酯酶活性，增强Ach的作用。这几种因素共同作用产生降压作用。
2．3 正性肌力抗心力衰竭作用：实验已证实Ber对离体动物心脏、正常及心衰动物在适当剂量时具有正性肌力作用，临床观察也已显示Ber有直接增强心肌收缩力改善左室功能的作用。有关其作用机制，智光等认为Ber可能是通过增加心肌细胞内cAMP浓度，并由cAMP介导Ca2+内流，从而使心肌收缩力增强。膜片钳技术进一步明确，Ber对延迟激活钾离子流有显著抑制作用，从而提示Ber的正性肌力作用也可能是通过阻止K+外流，延长动作电位时程，使慢通道开放时间延长而增加内向Ca2+2+流有关。但董德利等利用激光扫描共聚焦技术研究认为Berl μmol/L可抑制KCl(30 mmol/L)引起的心肌细胞外钙内流；而当浓度达到100μmol/L时，又可促进心肌细胞内钙释放，因此他们认为Ber的正性肌力作用可能主要是由于促进了胞内钙库的释放而非外钙内流。
另外心肌肥厚是慢性心力衰竭和其他心脏病的危险因 素。Ber 10mg／kg，连续8周，能改善心肌肥厚大鼠异常的心 功能，抑制心肌细胞增生，阻止压力负荷过重而引起的心肌 肥厚发展，这表明Ber有潜在治疗慢性心力衰竭的作用。 另外Ber对离体大鼠心脏急性心力衰竭也有保护作用。 2．4 抗血小板作用：抗血小板作用表现在：(1)抗血小板 的聚集和ATP释放。体内、外实验证实Ber对4种血小板诱 导剂[ADP、花生四烯酸(AA)、胶原及钙离子载体 (A23187)]诱导的家兔血小板聚集和ATP释放均有不同程度的抑制作用，其中以对胶原诱发的聚集及释放的抑制作用 最为强烈。(2)Ber抗富含血小板血凝块收缩作用显著。(3)Bcr可促使血小板聚集团很快解聚，但对A23187诱导形成 的则无明显作用。Ber抗血小板可能的作用机制：(1)升高血 小板cAMP的水平；(2)作为Ca2+拮抗剂，抑制血小板胞内 Ca2+升高；(3)与血小板α2受体结合，在某些条件下抑制在 另一些条件下激动，为部分激动剂；(4)抑制AA代谢过程中 的环加氧酶从而抑制TXA2和PGl2的合成，但由于抑制 TXA2合成的作用强于抑制PGI2的合成的作用，血浆中 PGI2的水平与TXA2相比相对增多，这也是Ber扩张血管 作用机制之一。由于心脑血管中血小板血栓的形成与血管内 皮下胶原纤维的暴露有密切关系，因此对这些疾病的防治可 能有重要的价值。
3 对血糖的作用
近年来，Ber广泛用于临床治疗Ⅱ型糖尿病。最初研究认为其降血糖作用机制与它抗升血糖激素，促进胰岛β细胞再生和功能恢复有关。现在研究认为，Ber5100μmol/L可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加32％-60％，但没有刺激βTC3细胞分泌胰岛素的作用。因此认为Ber的降糖作用并非由于刺激了胰岛素的分泌，而是通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量，即Ber通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用。Ber的降糖作用特点与二甲双胍类似，属于胰岛素增敏剂的范畴。Ber不仅可以降低血糖，还能改善糖尿病并发症，用链脉霉素制造糖尿病神经病变大鼠模型，口服灌胃 0.03g Ber，8周后，血糖下降，血清胰岛素和生长抑制素升高，生长激素降低，坐骨神经的神经传导速度明显改善。Ber 治疗糖尿病性神经病变可能与降低血糖的同时，改善与糖尿病相关的多种激素水平有一定的关系。
4 对脑缺血的影响
史以菊等通过实验研究表明Ber 5，l0，20 mg／kg ip，可显著延长双侧颈总动脉结扎致急性脑缺血小鼠的存活时间；术前给药20，40 mg／kg能缩小大鼠局灶性脑缺血梗死范围，减轻神经功能障碍；40 mg／kg能提高大鼠急性不完全性脑缺血时血浆、海马及皮层组织的SOD活力，降低丙二醛含量。因此认为Ber对缺血性脑组织损伤有保护作用，其机制可能与抗氧化自由基损伤有关。另外利用MCIP微循环图像处理系统，通过开放式颅窗观察到Ber可明显扩张脑缺血大鼠软脑膜微循环，增快微循环血流速度，对维持缺血时大脑血流量，维持神经细胞基本代谢有较好作用。Ber对损伤的神经元细胞也具有保护作用，其机制可能与提高抗氧化物质(如谷胱甘肽)含量，减少脂质过氧化物的生成有关。
另据报道，Ber能增强神经生长因子NGF诱导的PC12 细胞轴突生长，具有增强NGF诱导神经细胞的分化作用。
5 肝脏保护作用
体外肝细胞研究表明，Ber O.01-1.0mmol/L能明显降低叔丁基过氧化氢(t-BHP)诱导的LDH和ALT的释放以及丙二醛的生成。并且Ber还能够减轻t-BHP诱导的谷胱甘肽的降低。体内实验结果显示，腹腔预给药Ber(0.5，5 mg／kg)5d，能降低血浆氨基转移酶(ALT和AST)的水平，减轻肝脏的氧化应激。对肝脏进行病理组织学评价发现，Ber 能降低肝损伤发生率，包括t-BHP诱导的肝细胞水肿、白细胞浸润、肝细胞坏死等，表明Ber对t-BHP诱导的氧化性肝损伤有保护作用，推测Ber通过降低氧化应激发挥化学保护作用。另外Ber能够阻止对乙酰氨基酚和四氯化碳引起的血清碱性磷酸酶和AST，ALT的升高，并能降低对乙酰氨基酚引起的肝损伤，表明Ber能预防和治疗化学诱导性肝中毒。
6 抗肿瘤作用
此外，许多实验研究证实Ber体外对多种肿瘤细胞株如 K562，HepG2细胞，鼻咽癌上皮细胞株HNE、HNE1细胞，人胃癌细胞株，食管癌细胞株均有不同程度的抑制作用。但是目前Ber的抗肿瘤作用仅限于离体细胞或动物，临床抗肿瘤少见报道。
7 代谢动力学
Ber口服仅缓慢吸收少量，在体内组织中分布广泛而血浓度较低，一般在0.1mg／dL左右。其广泛的药理作用可能与其在体内的代谢产物有关，余琛等首次检测到健康人 Po Ber后，尿中存在4个未知的代谢峰，并且从尿中分离鉴定出3个硫酸结合型代谢产物，分别为药根碱-3-硫酸酯 (M1)、脱亚甲基小檗碱-2-硫酸酪(M2)、Thalifendine-10-硫酸酯(M3)，其中M2为主要的代谢产物。
8 讨论
随着研究的深入，Ber已经不单单是清热解毒药和抗菌药了，它对心脑血管系统、血糖、肿瘤及肝脏等多方面的药理作用，在一定程度上说明了Ber广泛应用的药理基础。Ber 因其抗菌、抗炎、免疫调节作用，临床上常用于治疗感染性分泌性腹泄、消化性疡溃及胃炎、霉菌感染、慢性胆囊炎；Ber 能够消除折返激动并且具有正性肌力、舒张血管抑制心肌细胞的增生作用，这是治疗心律失常、高血压、心力衰竭等疾病的药理基础。Ber的降糖作用常用于治疗Ⅱ型糖尿病。Ber毒性很低、作用广泛，是值得我们深入研究的。
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