细胞因子受体标记的IL2前药解决临床抗肿瘤多年的难题

白细胞介素 2 (IL-2) 是 FDA 批准的治疗多发性转移性癌症的药物。然而，其临床应用受到半衰期短、效力低和严重的体内毒性的限制。目前的 IL-2 工程设计显示出外周细胞具有毒性。

该篇题目为《An IL-2-grafted antibody immunotherapy with potent efficacy against metastatic cancer》的的文章，由Dilara Sahin发表，意在通过设计 IL-2 前药 (ProIL2) 来解决这些问题。

1. 优化 ProIL2 阻断、切割和抗肿瘤功效

我们观察到，使用野生型hIgG1 Fc的ProIL2表现出与使用突变型Fc相同的抗肿瘤疗效，后者会耗尽抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，但毒性降低。因此，我们选择使用野生型 hIgG1 Fc。我们测试了 ProIL2 的多种设计，修改了 ProIL2 的每个结构域，直到合成了 ProIL2 的最佳形式。

2.ProIL2 在未切割时阻断 IL-2 活性

我们对 ProIL2 的设计有效地阻断了 SumIL2-Fc 结合和刺激活性，并且在体外被 MMP 强烈切割。

3.ProIL2优先定位于肿瘤并在肿瘤中被切割

结果表明 ProIL2 优先定位于肿瘤并在肿瘤中切割，而不是在非肿瘤组织中。

4.ProIL2 在不降低抗肿瘤功效的情况下降低毒性

这些体内实验表明，ProIL2 可激活 TME 中的肿瘤特异性免疫，并最低限度地刺激外周的毒性细胞因子炎症反应。

5.ProIL2 可以克服对免疫检查点封锁 (ICB) 的抵抗力

因此，TME 中宿主细胞中 PDL1 的频率增加和表达增加表明 ProIL2 疗法可以充分刺激 TME 中的免疫细胞，与抗 PDL1 治疗产生协同作用。

结论

我们的工作设计并合成了一种安全但仍具有强大抗肿瘤功效的免疫细胞因子疗法。特别是ProIL2 优先靶向效应 TIL，而不会显著诱导 Treg 或外周淋巴细胞，从而克服了 IL-2 治疗的一大障碍。ProIL2 的使用还克服了晚期和转移性肿瘤对当前护理疗法标准的抗性。总的来说，我们的研究提供了一种低毒性但有效的免疫疗法，可以克服临床相关的晚期癌症的转移。