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1 肾脏肿瘤

2022年出版的第五版WHO《泌尿和男性生殖系统肿瘤分类》将肾细胞肿瘤(renal cell tumours)分为6类：

• 透明细胞肾肿瘤
• 透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)，约占70%
• 低恶性潜能的多房性囊性肾肿瘤
• 乳头状肾肿瘤
• 乳头状腺瘤(renal papillary adenoma)
• 乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC)，约占15%
• 嗜酸性和嫌色性肾肿瘤
• 肾嗜酸细胞瘤(oncocytoma of the kidney)，约占5%
• 嫌色性肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma, CRCC)，约占5%
• 其他嗜酸性肾肿瘤
• 集合管肿瘤
• 集合管癌(collecting duct carcinoma)
• 其他肾脏肿瘤
• 透明细胞乳头状肾细胞肿瘤(clear cell papillary renal cell tumour)（原称透明细胞乳头状肾细胞癌(CCPRCC)，乳头状结构伴透明细胞构成，表现出懒惰的临床行为）
• 其他略
• 分子定义的肾细胞癌

按起源可分为：

• 近曲小管起源——透明细胞癌
• 远曲小管起源——乳头状肾细胞癌
• 集合管闰细胞起源——嫌色性肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤
• 集合管主细胞起源——集合管癌、髓质癌

肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是指发生在肾小管上皮的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的3%，男性发病多于女性，吸烟是最重要的危险因素。发病率前三位依次为透明细胞肾细胞癌(CCRCC)、乳头状肾细胞癌(PRCC)、嫌色性肾细胞癌(CRCC)。PRCC及CRCC（15年生存率~80%）预后优于CCRCC（15年生存率~50%）。

1.1 透明细胞癌(CCRCC)

Von Hippel-Lindau综合征是一种涉及多系统的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，包括：①视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤(hemangioblastoma)；②腹腔脏器病变（嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等）。35%~60%的患者发生双侧多发性肾透明细胞癌，且发病年龄早。

发病与位于染色体3p25-26的抑癌基因VHL改变有关。其缺陷会抑制缺氧诱导因子HIF-1α的降解使HIF-1α在细胞内过表达，引起细胞代谢、EPO、VEGF一系列改变，刺激细胞增生和血管生成。目前靶向治疗主要采用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、mTOR抑制剂、VEGF抑制剂。

已证实VHL病发生通过“双重打击”机制实现。VHL病患者每一个体细胞都携带一个VHL等位基因种系突变(germline mutation)，若在另一个正常等位基因发生体细胞突变(somatic mutation)或缺失或启动子过度甲基化，则会导致肿瘤发生。而在散发肾细胞癌患者中，2个等位基因均发生体细胞突变更为多见。

除VHL综合征外，约90%的散发肾透明细胞癌伴有VHL基因失活。

大体表现：

• 多数单发（多灶常与VHL综合征有关）。
• 肿物呈圆形突出，与周围肾组织界限清楚，形成推压式边界和假包膜。
• 肿瘤切面以金黄色或淡黄色(golden-orange)表现最具有特征性（因含有丰富的脂质），可因为出血及坏死等继发性表现呈现多彩状。
• 出血、坏死和囊性变常见，可见钙化和骨化。
• 常侵犯肾静脉，静脉内柱状的瘤栓可延伸至下腔静脉。

镜下表现：

• 肿瘤结构多样，常见巢状和腺泡状，可扩张形成或大或小的囊腔。
• 肿瘤细胞胞质透明丰富，核质比低。也可见嗜酸性、颗粒状胞浆。
• 间质具有丰富的毛细血管和血窦。

1.2 乳头状肾细胞癌(PRCC)

遗传性乳头状肾癌(hereditary papillary renal carcinoma)是一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，由位于染色体7q31上的c-MET原癌基因突变活化引起。病理类型常为Ⅰ型乳头状肾细胞癌。本病发病年龄较晚，多灶性发生，累及双肾，且进展较慢。

大体表现：

• 通常是局限性癌(circumscribed)，有明显的假包膜。
• 肿瘤的颜色从灰色到黄色、黄褐色或暗褐色(gray-tan)。
• 肿瘤通常易碎。
• 多数发生在一极，40%为多灶性。

镜下表现：肿瘤具有乳头状、小管状结构，乳头有纤细的纤维血管轴心，可分为两型：

• Ⅰ型：小细胞，胞质稀少，嗜碱性。细胞核小，核仁不明显，核沟常见。乳头表面单层细胞被覆。间质中砂粒体(psammoma body)（同心圆状的钙化小体）、泡沫细胞常见。
• Ⅱ型：大细胞，胞质丰富，嗜酸性。细胞核大，核仁明显，核沟不常见。乳头表面假复层细胞被覆。间质中砂粒体、泡沫细胞不常见。

直径<1.5cm者称为乳头状腺瘤(papillary adenoma)，属良性肿瘤。

1.3 嫌色细胞癌(CRCC)

光镜下见肿瘤细胞体积较大，多角形，胞膜非常清晰（植物细胞样），胞质淡染或略嗜酸性，核常有褶皱，核周常有空晕。

1.4 嗜酸细胞瘤(oncocytoma)

属于良性肿瘤。

大体表现：

• 棕黄色或褐色，质地均匀。
• 大多局限于肾脏实质，肿瘤境界清楚，包膜通常完整。侵犯肾被膜及血管罕见。
• 大约50%中心可见纤维瘢痕。
• 一般为单发，少数（5%）为多灶或双侧病变。

镜下表现：

• 肿瘤排列成团块、巢或小梁状。
• 瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性颗粒状，核圆形而规则，核仁小而明显，常有间质。
• 约10%的病例出现核多形的bizarre cells，为细胞老化的特点。

电镜下见丰富的线粒体。

1.5 血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)

是肾良性肿瘤中最常见者，不是错构瘤(hemartoma)。来源于血管样上皮细胞(perivascular epithelioid cell, PEC)。肿瘤较大时可造成破裂和出血。肿瘤组织通常有三种成分：

• 异形的厚壁血管(dysmorphic thick wall blood vessels)
• 梭形/上皮样平滑肌样细胞(myoid spindle cells/epithelioid cells)
• 脂肪细胞

免疫组化特点：

• 黑色素标记HMB-45、Melan A、Vimentin阳性。
• 平滑肌标记Actin阳性。
• 脂肪标记S-100阳性。
• 上皮膜抗原(EMA)、角蛋白(keratin)阴性。

多数为散发(sporadic)，或伴发于结节性硬化症。

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，可出现多器官受累，在肺表现为淋巴管肌瘤病(lymphangiomyomatosis)。

该病的主要分子机制是抑癌基因TSC2突变失活，少数患者有TSC1突变失活。大约15%的患者无基因突变。

生理状态下，TSC1和TSC2的表达产物（hamartin和tuberin）可抑制mTOR，当TSC1和TSC2失活后mTOR过度活化，导致细胞新陈代谢加快、细胞异常增长。

靶向治疗可用mTOR抑制剂。

1.6 肾细胞癌的预后指标

WHO/ISUP分级系统使用核仁明显程度将肾细胞癌分为1-3级。

• 1级：400倍下核仁不明显。
• 2级：400倍下核仁清晰，100倍下核仁不明显。
• 3级：100倍下核仁清晰。
• 4级：显示明显多形性的核、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化。

该分级系统已经证实为透明细胞肾细胞癌(CCRCC)和乳头状肾细胞癌(PRCC)很好的预后指标，但嫌色细胞癌不适用于该系统。

肾细胞癌的不良预后指标：

• 肉瘤样及横纹肌样形态。
• 肿瘤性坏死。
• 脉管内肿瘤浸润。
• 组织学分型：
• CCRCC的预后差于PRCC和CRCC。
• PRCC中，Ⅰ型预后好于Ⅱ型。
• 集合管癌高度恶性。
• 透明细胞乳头状肾细胞癌(CCPRCC)预后极好。

1.7 Wilms瘤

Wilms瘤(Wilm's tumor)即肾母细胞瘤(nephroblastoma)，是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤，由于保留胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致。单个实性肿物，体积较大、界限清楚、可有假包膜，少数病例为双侧和多灶性。

肿瘤主要由三种基本成分构成：未分化的胚芽组织(blastemal)、上皮样细胞(epithelial)和间叶组织(stromal)。大多数肾母细胞瘤为三相性。

• 胚芽由小圆形致密排列并相互重叠的细胞组成，胞质少，细胞分化不明显。常见大量核分裂。呈结节状、蛇状、弥漫分布。
• 大多数肾母细胞瘤含有原始、流产(abortive)、顿挫的小管状、偶尔肾小球样的上皮成分。
• 间质由位于纤维性、黏液样背景中的梭形细胞组成，可显示广泛的分化，包括横纹肌、平滑肌、软骨、骨、脂肪等。

最常见的临床表现为无痛性的腹部包块(abdominal mass)。此外有腹痛、发热、血尿(hematuria)、肠梗阻、高血压等。2年总体生存率可达90%。发生间变(anaplasia)的预后差。

2 膀胱癌

膀胱癌(bladder cancer)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。在美国，其发病率在男性恶性肿瘤中居第四位。我国发病率远低于西方，但呈上升趋势。吸烟是最重要的危险因素。症状有血尿（无痛性肉眼血尿）、膀胱刺激征（尿频、尿急、尿痛）等。尿脱落细胞学检查、尿肿瘤标志物检测（如荧光原位杂交FISH）有利于膀胱癌诊断。膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法。

大部分（90%）为尿路上皮癌(urothelial carcinoma)（移行上皮细胞癌，transitional cell carcinoma, TCC），小部分为鳞癌、腺癌。

病理分期（80%为表浅性（Ta、T1期），乳头状或非乳头状，容易复发，需持续观察）：

• Ta：肿瘤非浸润性，局限在上皮层
• T1：肿瘤侵及黏膜下层
• T2：肿瘤侵及肌层
• T3：肿瘤侵及膀胱周围组织
• T4：肿瘤已扩散至邻近淋巴结、器官（前列腺、精囊、子宫、阴道、腹壁、盆壁）

浸润性膀胱尿路上皮癌可分为多种组织学亚型，如伴多向分化（鳞样、腺样等）、巢状(nested)、微囊(microcystic)、微乳头(micropapillary)、淋巴上皮瘤样(lymphoepithelioma-like)、浆细胞样(plasmacytoid)、肉瘤样(sarcomatoid)等。

3 前列腺癌

前列腺癌(prostastic carcinoma)是源自前列腺上皮细胞的恶性肿瘤。发病原因尚未完全明了，和年龄、种族、地理环境和激素有关。在美国，其发病率在男性恶性肿瘤中居第一位，死亡率仅次于肺癌，黑人的发病率是白人的两倍。我国发病率远低于西方，但呈上升趋势。

前列腺特异抗原(PSA)可用于前列腺癌的筛查、诊断和预后评估，筛查到血清PSA≥4μg/L时应进一步诊治。

区别于良性增生的组织学特点：结构异型性（Gleason分级的依据）；细胞异型性（核仁增大等）；基底细胞消失。

正常前列腺。腺泡体积大，上皮向腔内突起，腺腔呈梅花样。腺泡上皮为双层结构（基底细胞和分泌细胞）。

前列腺癌

免疫组化特点：基底细胞标记物p63、CK34βE12阴性，标记物α-甲基酰基辅酶A消旋酶(AMACR, P504S)阳性。

Gleason分级系统：仅依常规切片判断，根据肿瘤组织结构(architecture)分为5个类型。评分=主要结构类型 次要结构类型，最低的为1 1=2，最高的为5 5=10。按得分分为5组：≤6（低危）；3 4（中危偏好）；4 3（中危偏差）；8（高危）；9-10（极高危）。

• 类型1和类型2：边界清楚/基本清除的肿瘤结节，在针穿活检材料中难以观察到。
• 类型3：前列腺癌最常见的生长方式。单个腺体轮廓清楚、完全分散，腺体的大小、形态、间隔各异，在间质中杂乱浸润。
• 类型4：在融合的腺体群中单个腺体轮廓已不清楚，也没有间质分割，但仍有筛孔状腺腔。
• 类型5：基本没有腺样结构和腺腔存在，肿瘤成实性片状、条索状和单个细胞结构。中央有粉刺状坏死，周围为乳头状、筛状结构的大腺泡癌以及特殊类型的印戒细胞癌也属于5级。

前列腺分为外周带(PZ)、中央带(CZ)、移行带(TZ)、前纤维肌肉基质带(AFMS)。外周带体积最大。

病理分期：

• pT2：局限在器官内。
• pT3：前列腺包膜外受侵。分为pT3a和pT3b（侵犯精囊）。
• pT4：肿瘤侵犯精囊腺以外的邻近组织并与之固定。

前列腺癌多发生在外周带(PZ)，以后叶多见（可在肛诊检查时扪及）。

根治性前列腺切除术(radical prostatectomy)是治疗前列腺癌最有效的方法。前列腺癌的生长依靠雄激素，去势治疗(androgen deprivation therapy)如双侧睾丸切除(orchiectomy)有效。此外有放疗、化疗等。

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)（又称结节状前列腺增生(nodular hyperplasia)或结节状肥大）多发生在中央带(CZ)、移行带(TZ)，易造成尿道梗阻。

前列腺增生的发生亦和雄激素有关。在间质细胞的5α-还原酶作用下，来自血液循环的睾酮(testosterone)被还原为二氢睾酮(DHT)。二氢睾酮和间质细胞或上皮细胞的核受体结合，刺激基因表达，导致前列腺增生。

参考资料

[1] 陈杰，周桥主编：病理学（八年制第3版），人民卫生出版社，2015