【前沿编译】乳腺病理学中的陷阱（一）

导

读

2023年1月Cecil Quinn,Aoife Maguire和EmadRakha等教授在Histopathology上发表综述文章《Pitfalls in breast pathologyt》。目的是提高人们对乳腺疾病潜在诊断陷阱的认识，这些陷阱可能导致诊断不足、过度诊断或恶性肿瘤的错误分类，并对患者产生潜在不良后果。（doi.org/10.11 11/his.14799）

点击文章末尾【阅读原文】查看文献全文。

全文包括以下内容：（1）可能类似恶性肿瘤的乳腺良性病变；（2）可能被误诊为良性的乳腺恶性病变；（3）可能被误诊为原发性乳腺癌的恶性病变；（4）以及一些免疫组化（IHC）陷阱。

一

可能过度诊断为恶性肿瘤的乳腺病变

一些良性乳腺病变有类似侵袭的“浸润性”外观，可能被误诊为浸润性癌（IC）。这些病变包括乳头腺瘤、良性汗管瘤样肿瘤、放射状瘢痕/复杂硬化性病变、硬化性腺病和微腺体腺病。

良性导管内乳头状瘤可表现为旺炽普通型导管增生（UDH），反应性上皮改变或硬化，可能被误认为恶性肿瘤。

其他可能过度诊断为恶性肿瘤的病变，特别是粗针穿刺（CNB）标本，包括腺体缺乏典型上皮－肌上皮双层的病变，如多形性腺瘤和硬化性腺肌上皮瘤，可能被误诊为乳腺化生性癌（MBC）。乳腺肌纤维母细胞瘤的上皮样变异，由雌激素受体（ER）阳性的上皮样细胞组成，类似浸润性小叶癌（ILC）。脂肪坏死伴有旺炽的组织细胞反应，可能被误认为是大汗腺ILC。乳头Toker细胞增生可能被误诊为乳头Paget病。这里，基于组织学形态我们描述了一些可能导致过度诊断为恶性肿瘤的乳腺疾病。

1.乳头腺瘤

乳头腺瘤，也称为乳头糜烂性乳头状瘤病，发生在乳头浅表位置，可表现为乳头糜烂或溃疡，临床类似Paget病。男女均可发生，最常见于50岁女性。临床检查常显示一个真皮结节。

组织学上，由于增生的腺体轮廓不规则，乳头腺瘤可能被误判为IC，常伴有UDH及坏死灶，类似导管原位癌（DCIS）（图1）。起源于乳头腺瘤的恶性肿瘤已有报道，但并不常见。对于可疑病例，肌上皮细胞（M EC） IHC可以突出腺体的良性性质，在一些病例中，MEC层可能会减弱或出现局部缺失，困难病例至少使用两种MEC标记物（见肌上皮细胞免疫组化部分）。

图1（A-D）乳头腺瘤伴UDH（HE染色）

2.乳头汗管瘤样肿瘤

乳头汗管瘤样肿瘤，发生位置与乳头腺瘤相同，被认为是一种惰性、局部浸润性病变，通常体积小，有局部复发的可能，但不转移。它与低级别腺鳞癌有一些形态学重叠，这些特征难以在CNB上区分，了解确切的解剖位置可能会有帮助。汗管瘤样肿瘤通常位置表浅，可浸润乳晕平滑肌，但很少累犯真皮。肿瘤呈小巢和索状排列，中央可见数量不等的鳞状/鳞样细胞形成小角质囊肿，细胞温和，有丝分裂不常见。相反，低级别腺鳞癌发生在乳腺深部组织中，可形成较大肿块，很少浸润乳头，可出现肿瘤性梭形细胞成分。免疫表型，汗管瘤样肿瘤主要细胞类型是肌上皮细胞，表达p63、高分子量（HMW）细胞角蛋白（CKs）和其他MEC标记物。

3.放射状瘢痕/复杂硬化性病变

放射状瘢痕/复杂硬化病变罕有症状，常在乳腺影像学筛查中发现。由于其放射状结构，这些病变影像学上可类似IC。使用乳腺影像报告和数据系统 （BIRADS），将大多数病变归类为4级（可疑恶性肿瘤）。

大体上，病变可能不明显或呈放射状外观，类似IC。镜下，管状/腺状结构的增生具有典型的放射状排列，，特别是在低倍镜下或CNB标本中需与小管癌鉴别。观察病变中心纤维弹性组织、小管未向外周脂肪延伸、无细胞异型性以及两种类型细胞的存在应能正确诊断。由于小管塌陷，可能在HE上很难识别外围MEC层，IHC通常有帮助（图2），但由于细胞减少，MEC可能难以识别，尤其是p63核染色（见肌上皮细胞免疫组化部分）。

图2（A）放射状瘢痕，包裹和塌陷的

小管被一层不明显的MEC覆盖。

（B）即使在免疫组化（p63染色）中，

MEC也可能难以识别。

放射状瘢痕/复杂硬化性病变伴随的良性改变，包括上皮增生、囊肿形成、乳头状瘤病和硬化性腺病较常见。伴随更严重的病变，如扁平上皮非典型增生，非典型导管增生，DCIS或浸润性乳腺癌（IBC）的发生率高达三分之一。

放射状瘢痕/复杂硬化性病变可表现旺炽型腺鳞增生，需鉴别低级别腺鳞癌。在这种情况下，建议手术切除以检查周围乳腺组织，若见腺鳞巢累及，则支持低级别腺鳞癌诊断。

4.硬化性腺病

硬化性腺病是一种良性的小叶中心病变，常在乳腺活检和其他乳腺病变切除中偶然发现，是放射状瘢痕/复杂硬化性病变的组成部分。硬化性腺病累及的多个小叶融合形成肿块，有时称为“结节性腺病”。受累的小叶通常增大，腺体由于胶原纤维的聚集而被挤压、拉长和扭曲。单个腺体由上皮细胞和MEC组成，后者经常增生。早期病变往往是细胞性的，并可产生梭形细胞的外观，常伴钙化。

明显的腺体扭曲可导致不规则轮廓和条索状生长模式并延伸至脂肪，这种表现可能被误认为是ILC，特别是出现在合并ILC的标本中时，可导致对疾病程度的过诊断和对切缘状态的错误评估（图3A）。

硬化性腺病和原位癌继发大汗腺改变可类似IC。旺炽型小叶原位癌（LCIS）对硬化性腺病的累犯可导致受累小叶融合，掩盖周围的肌上皮、间质和腺泡结构，导致低倍镜下IC外观，DCIS累犯硬化性腺病也可能被误诊为IC，这在广泛DCIS累及硬化性腺病，并伴淋巴细胞浸润的病例中尤其突出，类似高级别IC（图3C、D）。硬化性腺病也可见神经周围浸润，如果病理学家没有意识到这一缺陷，可能会导致误诊。

硬化性腺病是一种最常误诊为恶性的乳腺良性病变。最有用的诊断线索是HE低倍镜下病变呈小叶中心排列方式，虽然腺体可能延伸至脂肪，但不会破坏脂肪。（图3A、B）。IHC显示外周MEC层，在鉴别硬化性腺病和IC特别有用，涉及原位癌时，记住由于MEC减少可能会遇到诊断困难。

图3（A）硬化性腺病HE上类似ILC，（B）P63染色

显示MECs，与硬化性腺病相关，（C）DCIS累及

硬化性腺病，伴淋巴细胞浸润，类似IC，（D）p63

染色显示MECs，支持DCIS累及硬化性腺病。

5.微腺体腺病

微腺体腺病是一种罕见的浸润性乳腺病变，可类似于乳腺小管癌。微腺体腺病的小管通常为圆形，被基底膜包围，被覆一层上皮细胞，这些细胞s100阳性（图4），ER、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）阴性，无MEC层的小管游离于间质及脂肪中，不伴有间质反应。

图4 微腺体腺病 

（A）微腺腺病具有浸润性外观，

          脂肪内可见小管，

（B）这些小管中含有嗜酸性分泌物，

（C）与夹杂正常乳腺组织相比，

          小管缺乏外周MEC层（p63染色），

（D）微腺体腺病S100阳性。

微腺体腺病最初被认为是一种完全良性的病变，现在被认为可能是三阴性乳腺癌（TNBC）的前驱病变。与小管癌的鉴别对确保适当的治疗很重要。微腺体腺病通常通过手术切除，不需要辅助治疗。微腺体腺病，包括非典型形式，与乳腺腺泡细胞癌具有相同的形态学和分子特征，这两种病变都缺乏外周MEC，在腺泡细胞癌的背景下，类似非典型微腺体腺病的实性簇应被认为是腺泡细胞癌谱系的一部分。

6.导管内乳头状瘤

良性导管内乳头状瘤不伴UDH，因为其结构保存完好，发育良好的纤维血管轴心被覆上皮细胞和MEC，以及外周导管MEC层的存在，很少与囊状或实性乳头状癌混淆。导管内乳头状瘤内伴局灶性UDH和大汗腺化生常见，很少造成诊断困难。我们发现一些导管内乳头状瘤伴旺炽型UDH与核分裂象，整个病变乳头结构完全膨胀阻塞，类似实性乳头状癌或DCIS累及乳头状瘤（图5）。可以使用一种结构化的诊断方法，包括明确病变性质，并在免疫组化帮助下，对HE切片上皮细胞混合性增殖进行评估，通常能做出正确的诊断。

图5（A-D）导管内乳头状瘤可类似HE上

的实性乳头状癌，（E-F）CK5/6和ER特征

性镶嵌模式显示了上皮细胞增生的多克隆

性质，支持导管内乳头状瘤伴UDH的诊断。

导管内乳头状瘤可能在CNB后发生梗死，和鳞状上皮化生，这可能会误诊为化生性癌或少见的黏液表皮样癌。病变周围纤维化导致残留导管扭曲也可能类似IC。低倍镜下，没有恶性肿瘤的细胞学特征以及周围的MEC存在，是排除IC诊断的有用标准。CNB后上皮细胞移位，不应被误认为癌。

7.纤维腺瘤

纤维腺瘤是乳腺常见的病变，通常可直接在CNB标本上做出诊断。极少数情况下，纤维腺瘤有明显的黏液样间质和稀疏的腺体可能会导致产基质的黏液癌的假象。意识到这一潜在的缺陷和影像学－病理学的相关性应避免误诊。多形性腺瘤是一种罕见的乳腺病变，CNB上明显的黏液样间质伴有轻度非典型上皮细胞，可表达基底型CKs，且激素受体阴性。

参考：

Quinn C, Maguire A, Rakha E. Pitfalls in breast pathology. Histopathology. 2023 Jan;82(1):140-161. doi: 10.1111/his.14799. PMID: 36482276.

编译

姚晶 住院医师

青海省第五人民医院病理科

审校

颜红柱 副主任医师

上海市第七人民医院病理科主任

本文系NGDP新病理团队编译