DA由Melicow和Pachter于1967年首次报道。最初认为是由男性胚胎发育过程中米勒管退化为肉阜后的残余组织转化而来，其组织形态类似于子宫内膜样腺癌，被描述为“前列腺卵圆囊子宫内膜癌”，称为“子宫内膜癌”。后来发现肿瘤起源于前列腺导管上皮，大部分位于尿道周围移行带的大导管和外周带的次级导管，其免疫组化特征与AC相似，但与女性子宫内膜癌不同，于是放弃了“前列腺子宫内膜样腺癌”这一诊断术语。据报道，DA不是一个单一的实体，而是典型的AC扩散到大的和可调节的尿道周围导管和间质的结果，除了生长部位外，没有独特的组织学特征。已证实DA是AC以外最常见的前列腺癌亚型，其起源于前列腺的主要和次要导管。
DA的发病年龄略高于AC，主要见于老年人。确诊年龄60-80岁，平均年龄65岁。患者可出现镜下血尿或肉眼血尿，尿路梗阻，尿量减少或尿潴留，肿瘤浸润精囊腺或尿道时可出现血精。部分DA患者无明显临床表现，临床症状主要取决于原发肿瘤与前列腺的关系。根据生长部位的不同，DA分为中枢型和外周型。C型起源于前列腺移行带大导管，肿瘤向外生长，呈息肉状或菜花状，从前列腺尿道突出，沿大导管扩散。外周型ⅰ型起源于前列腺的次导管，可浸润到周围的腺实质，使前列腺变大变硬，临床表现为血尿和早期尿道梗阻。
发现DA患者前列腺特异性抗原(PSA)水平升高，而其他研究指出DA患者PSA水平更有可能降低。因此，PSA可能不是评估该肿瘤治疗效果和临床预后的可靠指标。研究认为DA可能来源于导管上皮，其分泌功能较差。一些研究还表明，特别是来自大导管血管的DA，分泌的PSA可随尿液排出，血清PSA可正常或仅轻微升高。早期大部分直肠指检患者不易摸到前列腺的硬结，PSA低也增加了诊断的难度。同时，直肠指检结果阴性增加了早期诊断的难度。此外，PSA高的患者，由于前列腺体积大，下尿路梗阻感染，也可能使PSA升高，使医生忽略了前列腺癌的可能。因此，对于任何怀疑前列腺癌的患者，建议进行前列腺活检，以提高诊断率。对于PSA低(< 10 ng/ml)、前列腺体积大(> > 40 mL)、PSA密度低(< 0.25 ng/ml/g)的患者，会阴饱和前列腺穿刺可提高穿刺阳性率，降低尿道损伤的概率。MRI T2W期成像DA与6 AC的Gleason评分相似，单纯传统MRI容易低估肿瘤分期。文献提示使用多参数MRI方法检查DA类似于高危前列腺癌。如果肿瘤明显突出至尿道或已穿入尿道，膀胱镜检查可发现膀胱或前列腺尿道肿瘤。 目前对DA的诊断完全依据病理形态学表现，其肿瘤细胞呈高柱状、单层或假复层排列。细胞质丰富，通常两性，可能是苍白或透明的。细胞核异型性明显，卵圆形或卵圆形，核仁突出，染色质成簇，有丝分裂。组织结构主要有乳头状、筛状、腺样和实性等。虽然一种结构通常占主导地位，但几种结构往往混合并存。
最常见的形态结构是乳头状结构，主要表现为乳头状生长的假复层柱状上皮排列，中央可见纤维血管轴。肿瘤细胞富含嗜酸性或双色细胞质，边界清楚，核质比低，核位于基底部，核仁大而明显。乳头状结构被认为是诊断DA的最重要特征，其次是高级别核异型性、高柱状上皮和拉长的核。这种形态结构既可以以简单的形式出现，也可以与其他形式的DA混合出现(尤其是筛状结构)。第二种常见结构是筛状腺，具有复杂排列的柱状细胞，包含穿孔或裂隙样空间。筛状型通常发生在混合型，外周上皮通常为柱状，中央腺体呈长方体排列，腺泡肿瘤成分可占10%-90%。实性生长结构是一种罕见的结构，其特点是肿瘤由大的扩张腺体组成，致密的柱状细胞形成实性斑块，常伴有痤疮样坏死。由于其致密的细胞结构，柱状细胞特征难以识别，除非填充较少的区域或腺体的轮廓被破坏。这种模式的特点是片状腺泡前列腺癌，所以分为五级(有无痤疮坏死)。此外，还有几种罕见的组织学变异，包括微乳头状/簇状、粘液、泡沫腺和囊性乳头状结构。微乳头状亚型缺乏纤维血管轴，成簇排列。泡沫亚型肿瘤细胞胞浆明亮，细胞核呈卵圆形，可出现突出的核仁。粘液亚型以细胞内或细胞外粘液分泌为特征，内衬柱状上皮细胞，呈乳头状排列。乳头状亚型表现为囊性扩张，囊内形成乳头状和腺样结构。针状DA少见，肿瘤细胞常缺乏明显的多形性，细胞核位于基底部，核仁一般不明显，增殖活性低，易被漏诊。DA没有独立的评分系统。根据2005年国际泌尿外科病理学会的共识，经典型DA(筛状和乳头状)如果没有痤疮坏死，应该是Gleason 4。如果筛腺伴有痤疮坏死，应视为Gleason 5。对于PIN样DA，其生物学行为被认为与Gleason 3评分AC相似。2016年世界卫生组织泌尿生殖系统肿瘤分类遵循了这一诊断标准。与AC免疫表型相似，DA通常表达前列腺特异性抗原(PSA)和前列腺特异性酸性磷酸酶(PSAP)，但PSA和PSAP染色的分布和强度往往较弱和/或局灶性，与高水平AC一致。Ki-67肿瘤细胞增殖指数的表达水平明显高于AC。此外，DA对AR呈阳性而对ER不呈阳性，AMACR一般呈高度阳性。DA能表达甲状腺转录因子-1 (TTF-1)，但很少表达胃肠标记物如CK7、CK20、CDX2、绒毛蛋白和癌胚抗原(CEA)。肿瘤抑制基因P16和P53在DA中有明显表达，P16蛋白在肿瘤的进展和复发中起一定作用。发现PSA免疫染色缺失和丝氨酸蛋白酶抑制剂kazal型(SPINK1)阳性表达与疾病复发显著相关，可作为DA的预后生物标志物。大多数DA组蛋白甲基转移酶(EZH2)蛋白高表达。最新研究表明，B13 (HoxB13)可能是诊断DA的一个有价值的标记物和预测复发的一个预后标记物。前列腺导管内癌(IDC-P)是指一种特殊的组织形态学类型，其中前列腺腺癌沿着邻近的导管扩散，而不破坏基底细胞。目前发现，无论前列腺穿刺还是根治性切除标本，IDC-P的存在都是临床预后不良的独立指标，因此正确识别IDC-P具有重要的临床意义，由于其与Gleason4级前列腺癌具有非常相似的组织形态学特征，在临床工作中常被漏诊。IDC-P是前列腺上皮肿瘤的一个亚型，1985年由Kovi等首次描述，1996年由McNeal等提出，2016年WHO泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类定义为前列腺腺泡和/或前列腺导管上皮细胞的肿瘤增生，结构上与前列腺HGPIN相似，但结构和细胞异常均远超HGPIN。IDC-P存在于17%的前列腺癌根治切除标本中。由于前列腺癌的肿瘤体积和Gleason评分较高，IDC-P是影响前列腺癌预后的独立指标。
2006年，郭等首次在前列腺穿刺标本中定义了IDC-P诊断标准。肿瘤周围除基底细胞外，从结构上看，肿瘤细胞可形成坚实、疏松的筛状、致密的筛状、微尖等结构，类似于Gleason 4级前列腺癌，部分肿瘤中心有非局灶性痤疮样坏死，类似于Gleason 5级结构。肿瘤有明显的不典型性。①筛状结构浸润性前列腺癌:具有明显的组织形态学相似性。在某些情况下，确定正常导管的轮廓有助于区分两者，但大多数需要借助免疫组化标记来确定基底细胞的存在。② HGP in: HGP in是公认的前列腺癌癌前病变，两者生物学行为差异较大，区分两者具有重要的临床意义。形态学上，两者均表现为导管和腺泡上皮不典型增生。免疫组化标记显示肿瘤细胞P504S、基底细胞P63和CKH阳性，但HGPIN腺体相对较小且一致，无明显多形性，几乎无致密筛状或实性生长方式或痤疮坏死。莫莱斯等人发现两者在PTEN和ERG蛋白的表达上存在差异。PTEN在HGPIN中高表达，而ERG不表达，而IDC-P表达模式正好相反。④膀胱尿路上皮癌:膀胱尿路上皮癌或原发性前列腺尿路上皮癌，也可向前列腺导管内扩散，充盈前腔，形态与实性IDC-P相似，但尿路上皮肿瘤细胞的多形性更明显。免疫组化尿路上皮肿瘤细胞P63和GATA3阳性，IDC-P肿瘤细胞P504S和PSA阳性用于鉴别诊断。虽然ISUP分级系统不推荐IDC-P的Gleason分级，但IDC-P的存在往往与较高的Gleason评分、较大的肿瘤体积、较高的前列腺外扩散比例、精囊腺侵犯和淋巴结转移显著相关。正确识别和诊断IDC-P对提示患者预后具有重要的临床意义。IDC-p与Gleason级非常相似，尤其是形态上具有筛状结构的前列腺癌，与前列腺癌的不良生物学行为密切相关，因此正确诊断IDC-P具有重要的临床意义，无论是前列腺穿刺标本还是根治切除标本，病理和临床医师都应高度重视。①高级别前列腺上皮内瘤变(HGPIN)属于PAA癌前病变，可与DA相似，尤其是微乳头状时。而真正的纤维束在HGPIN中是看不到的，一般不会形成真正的乳头。HGPIN腺体的大小和分布与良性腺体相同。腺体大小正常，分布与正常的导管小叶结构相似。囊状扩张腺主要为水平组织，但DA腺较大且分布不均。腺体通常较大或具有特殊的“背靠背”形状，形成复杂的乳头状和筛状结构，具有显著的核异型性和较高的细胞增殖活性。痤疮样坏死、神经侵犯和含铁血黄素沉积也多见于DA。DA增殖指数高于HGPIN，Ki-67增殖指数可用于区分。虽然PDA -PIN样PDA的特殊亚型不那么不典型，但与HGPIN的突出核仁相比，PIN样DA细胞的核仁并不明显。DA一般缺乏基底细胞，即使有基底细胞免疫标记，染色模式也是局灶性不连续，弱阳性。HGPIN腺有基底细胞，染色方式通常为连续弥漫阳性。② IDC是前列腺癌的另一病理亚型，易与DA混淆。多数为上皮细胞，呈立方体状，核异型性明显，核的大小至少比正常前列腺腺泡细胞大6倍，管腔圆形，致密或疏松，微乳头状，无真纤维维管束。虽然免疫组化染色后基底细胞呈斑片状，但基底细胞始终存在于周围，部分肿瘤细胞的细胞核大小至少是正常腺泡细胞的6倍。相反，DA则表现为柱状上皮，细胞核呈层状拉长。它通常缺乏基底细胞，尽管在某些情况下基底细胞可以以相当脆弱和斑驳的方式被识别。DA肿瘤细胞的细胞核大小是正常腺泡细胞的2-3倍，远小于IDC。③假增生性腺癌具有柱状上皮，乳头倒置，胞浆丰富，与DA相似。而假增生性腺癌的细胞核异型性不明显，有助于区分两者。假增生性腺癌被认为是Gleason 3级，而DA被认为是Gleason 4级。上皮内瘤形成DA是一个大腺体，周围有柱状上皮细胞。由于柱状上皮，这种罕见的前列腺癌被归类为DA的一种变体。但没有DA的筛状、乳头状或实性结构等明显的异型性，其行为与Gleason评分6分相似。④经典AC由立方或低柱状上皮组成，不具备乳头状结构和细胞核复层排列的特点，易于与DA相鉴别。但有些AC也可能具有与DA相似的特征，如高柱状上皮细胞、核伸长、核异型性突出、腺腔内坏死、筛状结构等。与AC筛状圆形空洞相比，筛状结构不规则裂隙支持DA诊断。DA的实性结构有细长血管和痤疮样坏死，与高级别AC相似，但前者常与经典的乳头状或筛状结构并存。此外，纤维增生反应和含铁血黄素沉积在DA中更为常见。需要注意的是，免疫组化标记不能分为DA和AC。⑤直肠腺癌:直肠腺癌可累及前列腺。腺癌由具有乳头状结构的柱状细胞组成，通常伴有明显的坏死。肿瘤细胞通常含有粘蛋白，可通过免疫组织化学染色如CK20、CDX2、PSA、PSAP等进行鉴别，相关影像学检查也有助于诊断。⑥此外，良性病变如异位前列腺组织、尿道黏膜皱褶、增生性乳头状尿道炎、良性前列腺息肉等也要鉴别。目前尚无统一的治疗原则，主要采用相同Gleason评分的AC治疗方案，包括根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术、前列腺粒子植入术、外照射放疗、近距离放射治疗、全身化疗、抗雄激素内分泌治疗或联合治疗等。囊外侵犯、切缘阳性、精囊腺侵犯和盆腔淋巴结转移等不利因素提示，根治性前列腺切除术可能不是局限性DA的最佳治疗方法。早期认为内分泌治疗无效，现在认为DA患者内分泌治疗后的复发率和进展率与AC相似，对药物去势和手术去势均有较好的反应。Lindh等人研究了程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)和错配修复缺陷(dMMR)在DA中的表达，表明检查点抑制剂治疗和靶向治疗可能仅对极少数患者有效。
早期Millar等人认为DA是前列腺癌良好的临床预后因子。目前发现DA可能比AC更具侵袭性，患者总体生存率和前列腺特异性生存率明显降低，死亡风险增加。Christensen等发现，与临床分期相近的AC相比，DA处于病理分期的后期。最新研究表明，筛状DA在前列腺囊外浸润、精囊腺浸润、血管浸润、盆腔淋巴结转移、病理分期晚期的比例明显高于无筛状结构者。研究表明，单纯DA(导管成分≥75%)前列腺癌根治术的临床效果优于混合型DA，混合型DA患者更易发生前列腺癌根治术后局部复发。研究认为导管成分比例是复发的独立预后因素，导管成分可作为预后不良的指标或辅助治疗的决定性因素。DA的远处转移常发生在肺、骨骼肌、脑、肝、网膜、睾丸和阴茎等。混合DA在病理诊断中明确指示各种成分并估计其在肿瘤中的比例是非常必要的。综上所述，DA作为前列腺癌的一种罕见亚型，常为混合型(与AC混合)，而单纯型DA少见。由于其发病率低，临床表现不典型，早期诊断困难。以DA乳头状和筛状结构为主，也有微乳头状、囊状乳头状和针状结构。近年来，人们逐渐认识到DA比AC更具侵袭性，病理分期晚，恶性程度高，易远处转移，临床预后差。目前，研究表明DA对于晚期转移性前列腺癌患者来说不是一个不良的预后因素。DA的诊断和治疗仍有一些问题需要进一步探讨:需要寻找DA特有的分子标志物才能明确诊断，DA中导管成分的比例和DA组织结构亚型对评估临床预后是否有指导意义，如何为DA患者选择合理的治疗方案使其受益等。图1低倍镜下，肿瘤细胞呈筛状和乳头状；图2肿瘤细胞呈筛状，伴有痤疮样坏死；图3肿瘤细胞胞质富含嗜酸性或二色性，边界清楚，核质比低，核位于基底部，核仁大而明显。图4肿瘤细胞中的CKH阴性；图5肿瘤细胞P63是阴性的；图6肿瘤细胞的AR细胞核呈强阳性；图7肿瘤细胞P504S呈弱阳性；图8肿瘤细胞核NKX3.1强阳性；图9肿瘤细胞增殖指数高，约为60%；参考文献：
张振文,张乃文,刘炀,韩亮,毕建斌,孔垂泽.前列腺导管腺癌临床诊治分析3例.中国医科大学学报,2017,46:1141-1144.
陈玉玲,樊翔,王国庆,赵雪寒,张丽华.前列腺导管内癌的病理特征及临床意义.诊断病理学杂志,2019,26(09):595-599.
