病理学：肿瘤

肿瘤(tumor, neoplasm)是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病。

良性肿瘤(benign tumor)生长缓慢，没有或弱侵袭性(aggressiveness)，不播散，危害小。

恶性肿瘤(malignant tumor)生长迅速，侵袭性强，可播散，危害严重，称为癌症(cancer)。

1. 基本概念

肿瘤是机体细胞异常增殖形成的新生物，常表现为局部的异常肿块。

肿瘤性增殖(neoplastic proliferation)与非肿瘤性增殖(non-neoplastic proliferation, reactive hyperplasia)有重要区别：

• 肿瘤性增殖与机体不协调，有害。
• 克隆性(clonality)，即一个肿瘤中的肿瘤细胞群是由一个发生了肿瘤性转化的细胞分裂繁殖产生的子代细胞组成。
• 肿瘤细胞的形态、代谢和功能异常，不同程度地失去分化成熟的能力。
• 肿瘤细胞生长旺盛、失去控制，具有相对自主性(autonomy)，在引起肿瘤性增殖的初始因素消失后仍能稳定传代。

2. 命名和分类

一般原则：

• 良性肿瘤一般在组织或细胞类型的名称后加“瘤”(-oma) ，如：腺瘤(adenoma)、平滑肌瘤(leiomyoma)。

• 上皮组织的恶性肿瘤称为癌(carcinoma) ，表现出特定上皮分化特征，如鳞状细胞癌（鳞癌，squamous carcinoma）、腺癌(adenocarcinoma)。缺乏特定上皮分化特征的癌称未分化癌(undifferentiated carcinoma)。

• 间叶组织(mesenchymal tissue)的恶性肿瘤称为肉瘤(sarcoma) ，表现出特定间叶组织分化特征，如纤维肉瘤(fibrosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)。缺乏特定间叶组织分化特征的肉瘤称未分化肉瘤。

特殊情况：

• 乳头状和囊状结构：乳头状瘤(papilloma)、囊腺瘤(cystadenoma)（腺瘤的管腔中有分泌物潴留呈囊状扩张，病变于卵巢）。
• 母细胞瘤(blastoma)，形态类似某种幼稚细胞：如神经母细胞瘤（恶性）(neuroblastoma)，恶性程度高。
• 恶性肿瘤以-oma命名：淋巴瘤(lymphoma)、黑色素瘤(melanoma)、间皮瘤(mesothelioma)、精原细胞瘤(seminoma)是恶性肿瘤。
• 白血病(leukemia)是造血系统的恶性肿瘤。
• 恶性…瘤：如恶性脑膜瘤(malignant meningioma)、恶性外周神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumour, MPNST)。
• …瘤病(-omatosis)：指肿瘤多发的状态，不是恶性，如神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、脂肪瘤病(lipomatosis)。
• 以学者命名：如尤文肉瘤(Ewing's sarcoma)（恶性）、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)（恶性）。
• 畸胎瘤(teratoma)：来源于生殖细胞，分为成熟畸胎瘤（即良性畸胎瘤）和未成熟性畸胎瘤（恶性畸胎瘤）。
• 混合瘤(mixed tumor)：具有两种或两种以上分化组织结构的肿瘤，如纤维腺瘤(fibroadenoma)、多形性腺瘤(pleomorphic adenoma)。

错构瘤(hamartoma)和迷芽瘤(choristoma)不是肿瘤！错构瘤是器官内正常组织的错误组合与排列，迷芽瘤是正常组织在异常位置上的过度生长。

3. 形态与结构

3.1 大体形态

• 数目：常为单个，也可多个。
• 大小：差别很大。一般而言体积越大转移的机会越大。
• 形状：多种多样。如乳头状(papilary)、绒毛状(villous)、菜花状(cauliflower)、息肉状(polypous)、结节状(nodular)、分叶状(lobulated)、浸润性(infiltrating)、溃疡状(ulcerating)、囊状(cystic)。
• 颜色：由肿瘤组织、细胞及产物颜色决定。纤维组织的肿瘤，切面多呈灰白色；脂肪瘤呈黄色；血管瘤多呈红色。黑色素瘤呈黑褐色。
• 质地：与类型、间质的比例、有无继发改变有关。纤维间质较小的肿瘤质地较软，伴有纤维增生反应的浸润性癌质地较硬。
• 肿瘤与周围组织：良性肿瘤分界清除，可有完整包膜。恶性肿瘤边界不清，一般无包膜。

3.2 组织结构

• 肿瘤的实质(parenchyma)是克隆性增殖的组织细胞，是判断肿瘤分化方向和组织学分类的主要依据。
• 肿瘤的间质(mesenchyma)由结缔组织、血管、淋巴细胞、单核细胞组成。

肿瘤的分化程度(degree of differentiation)是肿瘤在形态和功能上与正常组织相似的程度，可分为高分化(well-differentiated)、中分化(moderately-differentiated)、低分化(poorly-differentiated)、未分化(undifferentiated)。恶性肿瘤细胞缺少分化，称为间变(anaplasia)。

肿瘤的异型性(atypia)是肿瘤组织结构和细胞形态与正常组织的不同程度的差异。

• 组织结构异型性(architectural atypia)：空间排列方式上的差异。如食管鳞状细胞癌中细胞排列紊乱、形成癌巢、浸润生长，胃腺癌中腺体和腺样结构大小和形状不规则、排列紊乱、浸润生长。

• 细胞异型性(cytological atypia)
• 细胞体积增大或缩小
• 细胞的大小和形态很不一致（多形性，pleomorphism）
• 核体积增大，核质比增高
• 核的大小、形态和染色差别较大（核的多形性）
• 核仁明显、体积大、数目增多
• 核分裂象增多，出现异常核分裂象

4. 生长与扩散

肿瘤的生长方式：

• 膨胀性生长(expansile growth)：常见于实质器官的良性肿瘤。生长速度较慢，肿瘤推挤但不侵犯周围组织，分界清除，可形成完整的纤维性包膜。
• 外生性生长(exophytic growth)：常见于体表、体腔或管道气管腔面，常突向表面。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长，恶性肿瘤的基底部往往也有浸润。
• 浸润性生长(invasive growth)：常见于恶性肿瘤。肿瘤细胞长入并破坏周围组织，如组织间隙、淋巴管、血管，没有包膜，与邻近正常组织没有界限。

缺少包膜的肿瘤不一定是恶性的，反例是子宫平滑肌瘤(leiomyoma of uterus)、血管瘤(hemangioma)等；恶性肿瘤不一定没有包膜，反例是乳腺包裹性乳头状癌(EPC)。

恶性肿瘤最重要的生物学特性是扩散到身体其他部位。其不仅可以在原发部位浸润生长，累及邻近器官或组织，还可通过转移(metastasis)的方式从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁入其他部位，继续生长，形成同样类型的肿瘤（转移性肿瘤(metastatic tumor)，或称继发肿瘤）。

• 淋巴道转移(lymphatic metastasis)：上皮恶性肿瘤最常见的转移方式，肉瘤也可以淋巴道转移。肿瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴流到达局部淋巴结。
• 局部淋巴结发生转移后，可继续转移至淋巴循环下一站其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流，继发血道转移。
• 有时可以逆行转移(retrograde metastasis)或者发生跳跃式转移(skip metastasis)。
• 前哨淋巴结(sentinel lymph nodes)是原发肿瘤区域淋巴结群中承接淋巴引的第一个淋巴结，乳腺癌手术中作前哨淋巴结活检判断是否转移，以确定是否需要进行腋窝淋巴结清扫。

• 血道转移(hematogenous metastasis)。肉瘤主要的转移方式。瘤细胞多经静脉入血；最常受累的是肺和肝。转移性肿瘤边界清楚，常为多个，散在分布，多接近于器官的表面。脊柱附近的肿瘤细胞可进入脊椎静脉丛，如前列腺癌可通过这一途径转移到脊椎继而转移到脑。

• 种植性转移(transcoelomic metastasis)：发生于胸膜腔等体腔内器官的恶性肿瘤侵及器官表面时，瘤细胞脱落，像播种一样种植到体腔内其他器官表面(seeding within body cavities)。常见于腹腔器官。库肯勃瘤(Krukenberg tumor)是一种特殊的卵巢转移性癌，镜下可见印戒细胞癌，原发部位在胃肠道。

5. 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

肿瘤的良、恶性是指其生物学行为的良、恶性。

• 分化和间变：良性肿瘤分化好，异型性小；恶性肿瘤分化差，有些间变，异型性大。
• 核分裂象：良性肿瘤无或少；恶性肿瘤多，可见病理性核分裂象。
• 生长速度：良性肿瘤生长缓慢，可停止或倒退；恶性肿瘤生长不稳定，可以从慢到快。
• 生长方式：良性肿瘤为膨胀性或外生性生长；恶性肿瘤为外生性或浸润性生长。
• 局部浸润：良性肿瘤通常界限分明，不侵入周围正常组织；恶性肿瘤局部浸润。
• 转移：良性肿瘤无转移；恶性肿瘤可发生转移，越大、分化程度越低的原发癌越容易转移。
• 包膜(capsule)：良性肿瘤通常有一圈纤维组织包膜，生长缓慢；恶性肿瘤通常没有明确的包膜和边界。
• 触诊(palpation)：良性肿块是分立的(discrete)、易于触摸的(readily palpable)、非固定的；恶性肿块是固定的。
• 切除：良性肿瘤容易将整个切除；恶性肿瘤还需要切除周围部分正常组织。
• 复发：良性肿瘤不复发或很少复发；恶性肿瘤易复发。
• 对机体的影响：良性肿瘤影响较小，主要为局部压迫或阻塞；恶性肿瘤影响较大，破坏所在部位的组织，坏死、出血、合并感染、恶病质(cachexia)。

• 交界性肿瘤(borderline tumor)：组织形态和生物学行为介于良恶性之间，如卵巢浆液性交界性肿瘤。

恶病质(cachexia)：慢性病（如结核或癌）所引起的全身性消耗及营养不良。

副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)：某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已影响远隔的自身器官而引起功能障碍的疾病。例如异位内分泌综合征（一些非内分泌腺肿瘤产生和分泌激素和激素类物质，引起内分泌症状）。

6. 分级与分期

国际疾病肿瘤学分类(International Classification of Diseases for Oncology,ICD-O)是一种同时能反应解剖部位、形态学和生物学行为的肿瘤分类编码系统。

“分级”(grade)描述肿瘤的恶性程度，三级分级法根据恶性肿瘤的分化程度、异型性、核分裂象的数目等进行分级：

• Ⅰ级为高分化，恶性程度低
• Ⅱ级为中分化，中度恶性
• Ⅲ级为低分化，恶性程度高

'分期'(stage)描述恶性肿瘤的生长范围和播散程度。广泛采用TNM系统：

• T(tumor)：肿瘤原发灶的体积和邻近组织受累范围。
• N(node)：区域淋巴结受累程度和范围。
• M(metastasis)：有无远处转移。

7. 癌前病变

癌前病变(precancerous lesion)不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性肿瘤的潜能。例如：

• 支气管黏膜(bronchial mucosa)鳞状化生和异型增生
• 子宫内膜(endometria)增生和不典型增生
• 黏膜白斑(leukoplakia)，常发生在口腔、外阴等，鳞状上皮过度增生、角化
• 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)
• 大肠腺瘤(colorectal adenoma)

在上皮组织，有时可以观察到异型增生(dysplasia, atypical hyperplasia)，发展为局限于上皮内的原位癌(carcinoma in situ, CIS)，再发展为浸润性癌。

• 异型增生：细胞增生出现异型性(atypia)。
• 原位癌：异型增生的细胞在形态和生物学行为上与癌细胞相似，常累及上皮全层，但没有突破基底膜向下浸润。

上皮从异型增生到原位癌的连续过程称为上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)。

子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelialneoplasia, CIN)1级（轻度异型增生）称为低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)，2级（中度异型增生）和3级（重度异型增生和原位癌）称为高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)。

8. 癌症相关基因

癌症样本的基因突变分为驱动突变(driver mutation)和乘客突变(passenger mutation)，驱动突变使肿瘤细胞具有选择性生长优势，促进肿瘤的发展和演进；乘客突变伴随发生，不影响细胞行为。

8.1 癌基因

• 癌基因(oncogene)是人类或其他动物细胞（以及致癌病毒）固有的一类基因，一旦活化能促使人或动物的正常细胞发生癌变。正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因(proto-oncogene)，它们正常编码的产物是对促进细胞生长增殖重要的蛋白质，如生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白、转录因子、细胞周期调节蛋白等。
• 原癌基因发生某些异常时能使细胞发生恶性转化，这时这些基因称为细胞癌基因(cellular oncogene)，编码癌蛋白(oncoprotein)，癌蛋白可持续刺激细胞生长，不再由机体控制的外源性生长信号调节。

• 癌基因活化的机制主要有：
• 点突变(point mutation)
• 小片段插入或缺失(INDELs)
• 拷贝数变异(copy number variation)，包括基因拷贝数的扩增和缺失。
• 染色体重排(chromosomal rearrangement)，包括转位(translocation)和倒转(inversion)。
• 非整倍性(aneuploidy)：一个或多个染色体增加或丢失。

8.2 抑癌基因

• 抑癌基因(tumor suppressor gene)能抑制细胞的生长与增殖，例如调控细胞周期、修复损伤DNA的相关基因等。
• 其两个等位基因都发生突变或丢失时功能丧失(two hit hypothesis)，可导致细胞恶性转化。
• 近年发现一些抑癌基因的功能障碍是启动子过甲基化导致的。

• RB基因：通常与转录因子E2F结合抑制其转录活性，控制细胞G1/S转换。
• p53基因：在DNA损伤时磷酸化，成为转录活化因子，促使转录停滞、促进DNA修复，必要时诱导凋亡。人类肿瘤中大多数有p53基因的突变。
• NF1基因：是一种GTPase激活蛋白，激活Ras蛋白的GTPase活性。

肿瘤发生是一个多步骤的过程。

• 环境致癌因素（化学、物理、生物等因素）和遗传易感因素作用引起基因改变，包括原癌基因激活、肿瘤抑制基因灭活、凋亡调节基因和DNA损伤修复基因功能紊乱、端粒酶激活。

• 表观遗传（DNA甲基化、组蛋白修饰等）及非编码RNA异常，使细胞出现多克隆性增殖。

• 在进一步基因损伤的基础上，发展为克隆性增殖。

• 通过积累新的突变和其他分子改变，形成具有不同生物学特性的、异质性的亚克隆，获得浸润和转移的能力。

9. 癌症的特性(Hallmark of Cancer)

特征能力：

• 持续的增殖信号（sustaining proliferative signaling）
• 逃避生长抑制（evading growth suppressors）
• 抵抗细胞死亡（resisting cell death）
• 无限复制永生化（enabling replicative immortality）
• 诱导血管生成（inducing/accessing vasculature）
• 激活浸润和转移（activating invasion and metastasis）
• 细胞代谢重编程（deregulating cellular metabolism）
• 避免免疫摧毁（avoiding immune destruction）

赋能能力：

• 促肿瘤性炎症反应（tumor-promoting inflammation）
• 基因组不稳定/突变(genome instability/mutation)

四个新特征：

• 解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）
• 非突变表观遗传重编程（nonmutational epigenetic reprogramming）
• 多态性微生物组（polymorphic microbiomes）
• 衰老细胞（senescent cells）

参考资料

[1] 陈杰、周桥主编：病理学（八年制第3版），人民卫生出版社，2015

文章来源：两只贝克