走进亚伯
张仁亚出生于书香门第，医学世家，在祖辈的熏陶下，植根于内心要做一名优秀医生。从孜孜不倦的泰山脚下求学，再到京都埋头深造后就读于华中科技大学在职研究生学习，广泛从学国内病理大家；从网名：zhangshandong（shandongzhang）、到老张医生、再到神奇的东方树叶、以及现在大家尊称为“亚伯”；广泛活跃在齐鲁大地和中国病理网络世界；阅片百万余例，笔记如山，沉迷镜下，病例如数家珍。
我们继续共同走进亚伯的英文文献分享之四：
No.4
涎腺分泌性癌的临床病理特征更新的回顾复习
Jo VY, Krane JF.Clinicopathologic Features of Secretory Carcinoma
of Salivary Gland: An Updated Review.AJSP: Reviews & Reports,2018,23: 19-24.
摘要:
涎腺分泌性癌于2010年首次被发现，自此具有临床、病理和遗传方式的特点。肿瘤与原发性乳腺分泌癌具有相同的形态学、免疫表型和遗传特征，促进了其作为一个独特的涎腺肿瘤实体的识别。明确的诊断是基于S100和Mammaglobin阳性免疫表型特征和出现ETV6-NTRK3融合基因，这些特征允许将最常归类为腺泡细胞癌变异型的肿瘤重新分类。作者报告了一例分泌性癌，用免疫组化和分子检测方法从囊腺癌中重新分类的分泌性癌病例，并对其临床病理特征进行了更新，探讨其鉴别诊断。
关键词：类似乳腺分泌性癌，腮腺，涎腺，分泌性癌
病例报道
男性，59岁，右颈部肿胀四个月，抗生素治疗无效后在所指机构接受手术评估。CT扫描显示右侧腮腺肿块，3×2.3×2.3 cm大小，肿瘤呈等密度，无钙化。患者行浅表和深叶腮腺切除伴面神经清扫。
肉眼检查，腮腺肿块3.5×3.5×2.5cm大小，并被描述为一种黄褐色，界限清楚的波动性结节，完全被正常的唾液腺组织包围。肿块切面呈囊性，厚壁，内衬粉红色乳头状突起为特征。
图1：腮腺肿瘤由不同厚度的纤维膜所包围并且主要呈乳头状囊状结构，偶有小管状结构（A）；囊性和管状腔隙内充满致密的、均匀的嗜酸性的分泌物（图B）。
图2：上皮样瘤细胞具有均匀一致的圆形至卵圆形核，伴精细的染色质和核仁，轻度的细胞非典型性（A）；瘤细胞具有中等量的嗜酸性颗状胞浆。偶尔，细胞显示胞浆透亮或胞浆内空泡（B）。
镜下，肿瘤界限清楚，由不同厚度的纤维膜包围，可见主要的乳头状囊性结构伴局灶管状结构（图1A），囊状和管状结构充填致密、均匀的嗜酸性腔内分泌物（图1B），上皮样瘤细胞有均匀一致的小圆形至卵圆形核伴精细的染色质和核仁，有轻度的核非典型（图2A），瘤细胞具有中等量嗜酸性颗粒状胞浆。偶尔，细胞显示胞浆透亮或胞浆内空泡（图2B）。瘤细胞围绕乳头状纤维血管轴心形成多层，常呈鞋钉样突向囊腔（图2C），偶尔可形成小管（图2C、D）。看不到嗜碱性颗粒状胞浆，无肿瘤坏死，缺少淋巴管血管侵犯和神经侵犯，核分裂象2个/10HPF。当时没有辅助检查，所指机构原诊断为“囊腺癌”。
图2：注意胞浆内缺少嗜碱性颗粒，瘤细胞围绕乳头状纤维血管轴心形成多层，常呈鞋钉样突向囊腔（图2C），并且局灶筛状和小管形成（D）。
6个月后，该病人被介绍到我们机构的肿瘤治疗中心来讨论可能的辅助治疗。根据机构政策，对该病例进行了诊断确认，进一步辅助研究显示免疫组织化学Mammaglobin和S100的多灶性阳性（图3）和p40罕见阳性。DOG1阴性。使用一种分离探针，在石蜡包埋组织上进行ETV6免疫表型激发荧光原位杂交(FISH)分析。在50个细胞核中有46个确定了ETV6基因的重排（图4）。根据形态学、免疫组组化学和遗传学的研究结果，将诊断结果修正为分泌性癌。
图3：分泌性癌常表现为Mammaglobin（A）和S100阳性（B）。
由于靠近切除边缘(<1毫米)讨论了新辅助放射治疗，但是，考虑到术后6个月期间CT扫描显示无复发性疾病，因此被认为没有什么好处。多学科肿瘤学建议临床密切随访，在3-6个月内做了连续影像检查，病人选择在他当地的医疗机构继续随访观察。
讨论
分泌型癌是由Skálová等人在2010年首次被描述的涎腺发生的明确实体，最初称为“类似乳腺分泌性癌”，这些肿瘤是根据其形态学和免疫组织化学类似于乳腺分泌性癌而被识别出来，并发现具有相同的易位t(12;15)(p13;q25)，导致ETV6-NTRK3融合基因。从最初的16例开始，文献中已经报道了200例以上病例，具有分泌性癌的临床病理特征。大多数发生在腮腺，少部分来自颌下腺及原发于口腔。尽管已观察到的年龄范围广(10～86岁)，但是大多数发生在成年患者，已报告的平均年龄在55岁，男性似乎比女性更容易发生。大多数患者最常见的表现为面部或颈部缓慢增长的无痛性肿块，偶尔伴有与局部肿块相关的症状。
肉眼检查，肿瘤界限不清，切面呈多种灰白色、黄褐色或灰色橡胶状。肿瘤大小从0.2～5.5cm不等。与口腔(平均0.9厘米)相比，在较大的涎腺肿瘤更大(平均大小为2.2厘米)。显微镜下，分泌性癌表现为界限清楚（无包膜），或更少见的纤维分隔性叶状浸润性肿块。肿瘤可能会表现为侵犯邻近的正常涎腺，少部分延伸至涎腺外组织。肿瘤具有各种乳头状、囊性、微囊性、实性、管状、滤泡和筛状生长模式（图5A-C）。在给定的肿瘤内可见很多模式，虽然一些例子显示一个主要的单一模式（像该例主要是囊性），丰富的均质性嗜酸性颗粒状(胶体样)分泌物填充微囊性和囊性腔隙和管状结构。尽管结构有异质性，但瘤细胞的外观相对一致。瘤细胞呈圆形或上皮样伴一致的核和各种嗜酸性颗粒状胞浆或胞浆内空泡，并可呈鞋钉样突入囊性/微囊性腔隙内。瘤细胞核圆形至卵圆形，有一个显著的中央核仁和精细的颗粒状染色质。周围神经侵犯不常见并且多数病例缺少坏死。可见核分裂象，但高核分裂象和病理性核分裂象不常见。
图5：分泌型癌还表现出广泛的结构范围，除了乳头状囊性结构外，还包括微囊性（A），实性（B）和管状/滤泡（C）生长模式。
分泌性癌的高级别转化典型的见于老年患者，由传统的分泌性癌到高级别区域的突然转变的病例表现为实性或梁状结构，伴不规则肿瘤细胞巢浸润至促纤维性结缔组织间质内和粉刺样坏死，肿瘤细胞较大，呈多形性或间变，伴显著的巨大核仁。
免疫组织化学和组织化学特性
分泌性癌的表现为恒定的Mammaglobin和S100阳性，至少一半的病例S100弥漫强阳性，其余更多显示局灶性着色。Mammaglobin典型的弥漫强阳性，但是很多病例可能是更加局灶阳性。值得注意的是，多数高级别转化的病例观察到其高级别成分共同表达S100和Mammaglobin。分泌性癌也显示一致性表达SOX-10和CK7，毫不奇怪，肿瘤也表达GCDFP和Gata-3。然而，这些标志物在鉴别分泌性癌和其他涎腺肿瘤方面的作用有限。与乳腺分泌性癌一样，ER、PR很少表达。一些作者建议pSTAT5具有诊断效用。最近的一项研究显示一些分泌性癌TRK-pan呈核阳性，而TRK-pan免疫组织化学可能被证明是一种有用的诊断标志物。
囊性/微囊性和管状腔隙内的分泌物PASf阳性，伴或不伴淀粉酶消化。Mucicarmine也突显分泌物，偶尔在腺细胞中也有胞质黏蛋白。一些肿瘤细胞有球状胞浆内PAS和PASD阳性物质，相对于腺泡细胞癌PASD阳性的酶原颗粒，它显得更大、更不规则。
分子特征
t(12;15)(p13;q25) 易位是分泌癌的标志，易位的导致转录调配因子ETV6和NTRK3的融合，后者编码一种膜酪氨酸蛋白激酶受体，偶尔个别病例显示ETV6与未知的非NTRK融合伴侣重排。有趣的是，数据表明具有ETV6-X融合的分泌性癌可能表现出更具侵袭性的组织学特征和攻击性行为。RT-PCR可以检测到ETV6-NRTK3融合转录的存在，或者FISH检测ETV6可以确定ETV6重排，后一种方法用于检测ETV6-X稀有亚型上更具包容性，虽然有些作者认为典型的形态学特征和免疫组织化学特征的存在就诊断分泌性癌，但是，考虑到该实体的新奇性，目前大多数病例都是在基因上被证实的。
鉴别诊断
在确诊和认识分泌性癌之前，多数病例最初被归类为腺泡细胞癌的亚型，有些病例也分为腺癌，非特指性(NOS)、囊腺癌、低级别黏液表皮样癌和低级别筛状囊腺癌。现在能更容易认出分泌性癌，很可能并不像最初想象的那样罕见。
腺泡细胞癌是分泌性癌鉴别诊断中的主要诊断考虑，并与分泌性癌有许多相同的形态学特征，腺泡细胞癌同样地以一系列生长模式为特征，包括乳头状/囊状、实性、管状和滤泡结构，然而，腺泡细胞癌也表现出肿瘤细胞成分的异质性，有腺泡和导管细胞的混合，可以显示空泡、透明或嗜酸细胞特征，浆液性腺泡细胞具有独特的诊断特征：这些大的多角形细胞的胞浆内有特征性的嗜碱性酶原颗粒，在质量上，这些PAS阳性而PASD阴性的颗粒比在分泌性癌中见到PAS阳性而PASD阴性的小球更好。分泌性癌缺乏酶原颗粒，并可能产生黏液，不是腺泡细胞癌的特征。通过FISH检查有无ETV6重排回顾性研究，将所有酶原颗粒贫乏的腺泡细胞癌的半数病例重新归类为分泌性癌。Bishop等还发现，在非腮腺部位，大多数最初被归类为腺泡细胞癌的病例(11/14)具有ETV6重排并缺乏分泌颗粒。辅助研究有助于区分腺泡细胞癌和分泌性癌，腺泡细胞癌显示CD117闰管着色，而大多数分泌性癌阴性或显示非特异性胞质染色，据报道，碳酸酐酶VI在腺泡细胞癌中呈阳性，而分泌性癌中呈阴性。大多数腺泡细胞癌病例Mammglobin和S100阴性，但罕见的病例可能表现为两种标志物的局灶性染色。虽然超微结构研究不常用于诊断，但已经证实分泌性癌的瘤细胞主要表现为闰管/纹状导管分化，而腺泡细胞癌则表现为大的胞浆内酶原样颗粒，常是主要的，但可能混合闰管/纹管导管细胞类型。虽然一组S100、Mammaglobin、DOG1和PASD可以确定许多病例，但更具挑战性的病例，可能必需进行FISH检测ETV6。
分泌性癌病例中看到的胞浆内空泡、黏液分化和囊性结构可能会想到低级别黏液表皮样癌，然而，分泌性癌缺乏典型黏液表皮样癌的真正黏液细胞和鳞状细胞，黏液表皮样癌呈多灶性p63着色(在分泌性癌中为阴性)，虽然常见Mammglobin阳性，但是罕见S100阳性。分子检测可能有帮助，因为大多数黏液表皮样癌特征性的MAML2重排(最常见的是通过t(11;19)(q21;p13)易位与CRTC1伴侣融合)。
低级别导管内癌（或低级别囊腺癌）也可类似分泌性癌，主要呈囊性伴筛状和乳头状结构，然而，在肿瘤巢周围有完整的p63阳性的肌上皮细胞，这不是分泌性癌的特征（虽然有些例子可能会有导管）。肿瘤细胞巢周围始终看到完整的肌上皮细胞对于诊断非常有帮助，低级别导管内癌也表达S100和Mammaglobin。
非特指性腺癌是一个排他性诊断，肿瘤呈多种导管或腺体分化以及各种各样的生长模式，有些病例可能有明显的黏液伴囊肿形成 (囊腺癌)，Mammaglobin和S100免疫组织化学阳性以及存在ETV6重排可认定为分泌性癌（并且可以允许重新分类之前错误分类的病例）。
出现分泌性癌的典型组织学特征以及S100和Mammaglobin的强表达要与ETV6基因重排密切关联，并且有些作者认为没有分子证实有适当的形态和免疫表型可以明确诊断。值得注意的是S100和Mammaglobin共同表达可以出现在其他涎腺肿瘤中，包括低级别导管内癌（先前描述的）、多形性腺癌和腺样囊性癌。因此，形态学评价必须始终指导免疫表型的解释，此外，分子检测结果应始终结合临床和病理进行解释。ETV6-NRTK3融合也是婴儿纤维母细胞肉瘤、先天性中胚层肾瘤和少部分急性髓性白血病的特征，它们代表明显不同的临床病理实体。原发性乳腺分泌性癌的转移应排除在外，此外，在皮肤和甲状腺原发性分泌性癌也已被确认，并且在某些临床情况下可能会被考虑。
细针穿刺活检（FNA）的作用
大涎腺的肿瘤通常是在切除前进行细针穿刺(FNA)，以辅助规划临床治疗，再加上有效的细胞学标本的辅助研究，很多病例都可以确诊。分泌性癌的针吸涂片常是富于细胞的，肿瘤细胞排列成片状和乳头状群，或单个分散，瘤细胞为圆形或组织细胞样，核圆形至卵圆形，核轮廓光滑，小或中央模糊的核仁，不同程度空泡状丰富的胞浆，有些病例可表现为嗜酸性（图6A），有些细胞显示单一扩大的胞浆内空泡，但是保留圆形的细胞的核(不像压缩核的印戒细胞)（图6B），有些病例可以在背景中显示细胞外分泌物，可能类似黏液或软骨粘液样基质。针吸涂片的鉴别诊断包括腺泡细胞癌、黏液表皮样癌和腺癌，在大多数病例可以通过细胞块免疫组化和FISH检测ETV6很容易鉴别，在进行适当的细胞学评估后，可以做成细胞块和常规细胞遗传学进行筛选，当不可能做出明确诊断时，诊断“低级别涎腺肿瘤”就足以指导适当的治疗。
图6：分泌性癌针吸涂片常富于细胞，肿瘤细胞排列成片状和乳头状群（A）或单个分散。注意细胞学一致的圆形至卵圆形核伴中央小核仁，胞浆多少不定的空泡，有些细胞可能会显示单个扩大的质浆内空泡。
预后和治疗
分泌性癌是一种低级别恶性肿瘤，有局部复发和转移的倾向，大约25%的患者有区域淋巴结转移，而较较少部分则发展呈远处转移。文献上远处转移的部位包括肺，胸膜/心包和骨，已经观察到与疾病相关的死亡，临床分期高和高级别转化是不利的预后因素。分泌性癌高级别转化呈侵袭性行为，大多数病例与局部淋巴结转移、局部复发和远处转移有关，几乎所有报告的病人都死于疾病。
根据回顾性研究，患者接受了不同的治疗方法，从局部切除到根治性切除伴颈部淋巴结清扫以及伴或不伴辅助化疗和/或放疗。由ETV6-NTRK3编码的嵌合基因酪氨酸激酶受体是一个潜在的治疗靶点，初始数据报道晚期疾病患者有效果。据报道，疾病广泛扩散的患者对泛TRK-pan抑制剂entrectinib最初有良好反应(10个月减少了19%的疾病负担)，但随后获得NTRK3-G623R突变的耐药。另1例高级别转化的分泌性癌和胸膜转移的患者显示类似对克挫替尼有症状和影像学改善的反应。
总结
最近描述的涎腺分泌性癌具有典型的病理、免疫表型和遗传特征，促进了许多肿瘤的识别和重新分类，包括酶原贫乏的腺泡细胞癌和非特指性腺癌。肿瘤特征性的具有相对均匀的肿瘤细胞群外观，伴圆形至卵圆形核和丰富的空泡或颗粒状胞浆，多种乳头状/囊性，微囊性，管状和实性生长模式以及细胞外嗜酸性分泌物。形态学特征和特征性的免疫表型S100和Mammaglobin阳性有助于区分分泌性癌和大多数组织学相似病变，并应提示确认ETV6基因重排分子检测，这些辅助检测也可用于细胞学标本并可能在FNA上进行明确诊断。免疫组织化学和分子检测应在临床和组织学特征的背景下进行解释。分泌性癌是一种低级别恶性肿瘤，有局部复发和局部淋巴结转移的风险。应检查是否存在高级别转换，这样的病例具有侵袭性行为。初步数据表明酪氨酸激酶抑制剂治疗对患者有潜在的作用，尤其是那些晚期病人，但是需要进一步的研究证实。
（张仁亚翻译 济宁医学院附属医院病理科，济宁 272029）
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