涎腺分泌性癌临床病理学特征

1、概述

涎腺分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma，MASC)是一种近年来才被认识的涎腺肿瘤类型，2010年Skálová A等首次报道了16例与乳腺分泌性癌（secretory breast carcinoma，SBC）具有相似的组织形态学及免疫表型和分子遗传学特征的肿瘤，该肿瘤与已被报道的涎腺肿瘤病理形态学表现不同，Skálová认为MASC与腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma，AciCC)主要有三点不同:① MASC不具有胞浆内嗜碱性颗粒，而此为AciCC最重要的组织形态学特征；②MASC具有与AciCC完全相反的免疫组化表型，前者可弥漫强阳性表达S-100和Mammaglobin等，而不表达DOG1等；③MASC存在ETV6-NTRK3融合基因，因此被命名为涎腺乳腺样分泌性癌。最新版WHO头颈部肿瘤分类（第４版，2017年）将其作为一个独立肿瘤描述，且命名为MASC。目前国内外MASC文献报道较少，因此了解该肿瘤临床表现、诊治特点及预后、病理形态学特征及免疫组化，对其具有重大的意义。

2、临床特征

目前国内外对MASC的报道日益增多，好发于成人，发病年龄9-86岁，平均46.5岁，儿童及青少年罹患病例也有报道。男女比例为1.1∶1，男女间无明显差异。MASC主要发生于腮腺部位（占67.08%），其次为口腔内的小涎腺、颌下腺、腭腺、唇腺、舌根及颊黏膜等部位亦可累及，近年来国内外文献关于MASC发生于其他部位的报道也有所增多 (如甲状腺、皮肤、食管、鼻腔鼻窦及肺等)。涎腺MASC症状持续时间可为2月至30年不等，主要表现为局部出现无痛性缓慢生长的肿块，有些病例可表现为疼痛和面瘫，或在影像学评估甲状腺疾病或常规口腔检查时偶然发现。彩超显示为边界较清的实性占位，临床初步诊断多为多形性腺瘤或AiCC。肿块一般较小，肿瘤直径为0.2-10cm不等，质地实性，无包膜。MASC为一般低度恶性，术后转移率低，生存率高，但其仍具有侵袭性，出现高级别转化则侵袭性增加，可发生与疾病相关性死亡。 

3、病理学特征

MASC大体呈边界清楚、无包膜的肿块。切面实性质韧，灰白色或灰红色，常伴有囊性变，囊腔内含暗红色或淡黄色液体。经典MASC呈界限清楚的结节状生长，结节间为纤维间隔，此外经常可见微囊状、实性、小管状、滤泡状和乳头状囊状结构，以某种结构为主或同时具有几种结构，与周围组织分界清楚；陆续文献报道MASC可表现为巨囊状、息肉状和乳头状囊性型等少见组织学构象；实性片状排列的富细胞区域可见轻度异型性，微囊状及小管状结构腔隙内可见分泌物，分泌物为嗜酸性均质样或黏液样，间隙内通常充满丰富的颗粒或球状物质，具有突出核仁的囊泡核；乳头状结构常显示肿瘤细胞在纤维血管核心上呈单层排列，肿瘤细胞常呈实腔内生长，肿瘤细胞级别低，呈粉红色泡沫样胞质；分泌物通常呈耐D-PAS染色及黏蛋白卡红染色、阿新蓝染色、PAS染色呈阳性。

肿瘤细胞小或中等大小，圆形或卵圆形、立方形及多边形，特征性表现为胞质丰富，嗜酸性，颗粒状或空泡状，胞质内无腺泡细胞癌中常见的嗜碱性酶原颗粒。胞核大小较一致，异型性较小，圆形或卵圆形囊泡核，多为小到中等级别，异形性较小，胞质丰富，多呈空泡状、颗粒状、泡沫样，核仁小，染色质颗粒细腻，核膜清楚，罕见坏死，偶见单个小核仁。肿瘤组织内坏死罕见,肿瘤组织周围经常可见淋巴细胞浸润，可不同程度浸润周围脂肪组织或正常组织。部分MASC可以向高级别转化，其特征为肿瘤呈实性和梁状结构伴坏死，分泌物减少；肿瘤细胞异型性明显，细胞体积大，具有非典型性，核仁突出，核分裂象增多；细胞巢内可见粉刺样坏死，且肿瘤细胞可侵犯周围组织和神经。

MASC肿瘤细胞通常CK7、CK8、CK18、CK19、S-100、Vimentin、Mammaglobin、GATA-3、STAT5a、GCDFP-15及AE1/AE3均强阳性，SOX10和EMA也常呈阳性，其中Mammaglobin及S-100诊断敏感性高达95%，但不具有特异性。因为在某些导管上皮来源性肿瘤S-100也可呈阳性表达。微囊/小管状腔隙内的分泌物通常为MUC1和MUC4阳性。MASC一般不表达肌上皮细胞/基底细胞标志物，如P63、SMA、Calponin、CK14、CK5/6，而DOG1、ER、PR、AR也常为阴性，尤其DOG1即使偶有局灶表达，其染色模式也局限在肿瘤细胞巢周边。文献研究发现联合采用免疫组化法检测S-100、Mammaglobin、SOX10和DOG-1表达对MASC的诊断及鉴别诊断有较大价值。肿瘤细胞Ki-67增殖指数较低，伴有高级别转化时增殖指数增高。 

MASC在遗传学上具有特异性E-二十六变异基因(E-twenty six variant gene，ETV) 6-神经营养酪氨酸受体激酶 (nerve nutrition tyrosine receptor kinase，NTRK) 3( ETV6-NTRK3)，肿瘤类型为 t(12；15)第12号染色体上的EST变体6(ETV6)基因和第15号染色体上的6-神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK3)基因的异位。文献报道某些上皮性肿瘤和血液系统恶性肿瘤可检出ETV6融合基因伴侣，MASC具有特征性ETV6-NTRK3融合基因，文献报道该融合基因还可见于富于细胞性先天性中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤、急性髓系白血病、辐射相关性甲状腺癌和SBC中，而在其他类型的涎腺肿瘤中未见报道，但并非所有的MASC均存在基因易位。FISH检测目前是诊断MASC的金标准，但鉴于其临床的不实用性，镜下特征性形态学结合免疫组化已成为MASC诊断的基础，在某些疑难病例中ETV6分子诊断是作为最后的法宝。 

4 、鉴别诊断 

MASC在临床上与其他类型涎腺肿瘤相似，如AciCC、黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma，MEC)、低级别涎腺导管癌(low-grade salivary ductcarcinoa，LGSDC)及多形性低度恶性腺癌（polymorphous low-grade adenocarcinoma，PLGA）等。MASC在病理形态学上与AciCC、MEC和LGSDC等有一定重叠性；而免疫表型(mammaglobin和S-100双阳性)除见于MASC外，也见于PLGA和部分腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)等；S-100阳性也见于LGSDC等，因此MASC的诊断具有极大的挑战性。

①AciCC：两者具有重叠的组织学结构特征，均可见微囊状、滤泡状、乳头状-囊状及实体结构，肿瘤细胞胞质嗜碱性，含散在的PAS染色阳性的嗜碱性酶原颗粒，而酶原颗粒缺乏型AciCC易与MASC混淆。AciCC多见于腮腺，女性多见，细胞学形态呈多样性，包括浆液性腺泡、闰管样细胞、透明细胞或非特异性腺样细胞等，呈轻度嗜碱性酶原颗粒状的细胞质，而呈现出明显的蓝色背景，胞质PAS染色阳性，肿瘤间质由毛细血管和纤细纤维组织组成，而无明显纤维分割的结节状结构，免疫组化标记DOG1阳性，S100弱阳性或阴性，而Mammaglobin阴性；MASC则为S-100、Mammaglobin和Vimentin强阳性，而DOG1阴性。另外MASC具有ETV6-NTRK3融合基因，而AciCC无此融合基因，对于形态学和免疫组化鉴别困难的病例，可行FISH检测以明确诊断。

②MEC：MASC肿瘤细胞呈空泡状和透明细胞状，囊状结构内有黏液样分泌物时需与MEC鉴别。经典MEC由三种细胞组成，即表皮样细胞、中间细胞和黏液细胞，黏液细胞呈杯状细胞样成排分布于囊壁内侧和腺腔内。MASC中肿瘤细胞为细胞质多泡状，而非杯状细胞样，免疫组化标记特征性的Mammaglobin和S-100双阳性，而CK14 阴性；MEC则CK14 阳性，Mammaglobin和S-100均阴性。此外MEC具有19号和11号染色体MECT1和MAML2易位的遗传学异常，而不具有ETV6基因重排也有助于两者的鉴别。 

③LGSDC：曾称为低度恶性筛状囊腺癌(low-grade cribriform cystadeno carcinoma，LGCCC)，肿瘤细胞表现较温和且具有的乳头状-囊状结构，可与之混淆。LGSDC多发生在大涎腺，极少数发生在小唾液腺，形态学上与乳腺不典型导管增生至低级别导管原位癌相似，主要形成筛状、微乳头状或实性生长结构，单个或多个囊及邻近的导管内上皮增生构成，囊内衬覆增生的导管上皮细胞，肿瘤细胞胞质不呈多泡状，胞质嗜酸性，通常含脂褐色物质沉积可鉴别两者；免疫组化两者均可弥漫强阳性表达S-100和Mammaglobin等，鉴别要点在LGSDC肿瘤细胞巢周围围绕肌上皮细胞，P63、P40、Calponin等肌上皮标记物阳性，但LGSDC不具有ETV6基因重排。 

④PLGA: 新版WHO改名为多型性腺癌（polymorphous adenocarinoma，PAC），多发于小涎腺，尤其腭腺，女性多发。镜下肿瘤具有细胞学上的一致性和组织形态学上的多形性及浸润性生长方式，形态学上PLGA多以小叶状、乳头状、筛状或腺管样结构为主，而微囊性结构少见。形态学和免疫表型均与MASC有重叠性，肿瘤细胞大小一致，核仁不明显，核分裂象罕见，极少有嗜酸性均质空泡样分泌物，但PLGA常可表达上皮性和肌上皮性标记物，常可表达S-100而不表达Mammaglobin，多具有PRKD1-E710D基因突变，而MASC一般不表达肌上皮性标志物，且有特征性ETV6基因易位。

⑤ACC：肿瘤细胞有筛孔状、管状和实性等结构，肿瘤边缘常见由两层细胞围成的腺管，腺管内侧为柱状细胞，周围为圆形的肌上皮细胞。除Mammaglobin和S-100可双阳性外，还表达上皮性和肌上皮性标志物，而MASC不表达肌上皮性标志物以及特征ETV6基因易位。

⑥非特异性腺癌: 一组无法分类的伴有导管细胞成分的涎腺型腺癌，属于排除性诊断，不同文献报道其与MASC的鉴别诊断要点也不尽相同，而ETV6基因检测有助于明确诊断。

5、治疗与预后

对于MASC精确的临床表现及预测需等待更进一步的研究，目前为止认为其是一种类似AciCC且预后较好的低级别恶性肿瘤，经手术切除后一般预后较好，但具有侵袭的潜能。已有报道局部淋巴结及远处转移、术后复发及与相关死亡病例，25%病例可发生淋巴结转移，但远处转移少见，提示在某些特殊病例中需要辅助治疗，必要时进行颈部淋巴结清扫，而对于未来治疗可从ETV6-NTRK3嵌合酪氨酸激酶着手深入研究。2016年Skálová等发现伴ETV6-X融合基因及非典型融合基因的MASC更具侵袭性，同时认为ETV6-NTRK3融合基因易位可能是MASC的治疗靶点。

6、小结

总之MASC是一种具有ETV6-NTRK3易位的低度恶性涎腺型肿瘤，弥漫强阳性表达S-100和 Mammaglobin而不表达DOG-1可，组织学是诊断MASC的基础，绝大多数的MASC可以通过组织形态学观察联合免疫组化而明确诊断，少数病例需通过FISH检测ETV6基因重排而明确诊断。

图1低倍镜下微囊状结构腔隙内可见嗜酸性均质样分泌物；图2肿瘤细胞呈乳头状；图3肿瘤间质纤维化及钙化；图4高倍镜下肿瘤细胞中等大小，圆形或卵圆形，胞质丰富，嗜酸性，颗粒状或空泡状，胞核大小一致，异型性较小，罕见坏死；图5肿瘤细胞S100弥漫强阳性；图6肿瘤细胞ETV6基因重排。

---

参考文献略；图片来自于网络，如有侵权，联系删除。