通过“弱相互作用”大幅加速烃资源的转换反应 螺吡啶–铱催化硼化反应-

2024年4月17日 理化研究所 通过“弱相互作用”大幅加速烃资源的转换反应 螺吡啶–铱催化硼化反应- 理化学研究所(理研)环境资源科学研究中心功能有机合成化学研究小组组长埃利·施劳安、高级研究员浅子壮美等人的研究小组发现，具有螺吡啶( SpiroBpy )配体[1]的铱( Ir ) [2]催化剂[3]在芳烃[4]的官能团化反应中显示出极高的催化性能。期待本研究成果为开发医药农药和功能性分子的迅速且高效的合成方法做出贡献。 作为在短时间内高效地合成目标化合物的方法，开发高活性催化剂是实现可持续有机合成的重要课题。 地球上丰富的烃一般反应性较低，因此为了直接进行官能团化，需要高活性的催化剂。 其中，以Ir络合物和联吡啶[5]配体为催化剂的芳香族烃的直接硼化反应[6]是有用的合成方法。 但是，将电子丰富[7]的芳烃作为限制试剂[8]作为底物使用的反应很难有效地进行。 此次，研究小组使用由SpiroBpy配体和Ir络合物构成的催化剂，成功开发了含有丰富电子基质的广泛的芳香族烃的高效硼化反应。 该催化剂超过了迄今报道的催化剂效率，可用于克尺度上复杂药品分子的官能团化。 理论计算和使用重氢[9]标记的配体的速度论同位素效应[10]实验表明，作为本反应中加速效应的主要原因之一，作用于SpiroBpy配体和底物之间的非共价键性相互作用[11] (特别是CH-π相互作用)很重要 本研究刊登在科学杂志《Nature Communications》在线版( 4月17日)上。

使用具有SpiroBpy配体的Ir催化剂进行电子丰富的芳香族烃的官能团化 背景 如果可以直接将资源丰富的烃官能团化，就可以在短时间内有效地合成医药品分子、功能性分子、高分子等目标化合物。 作为这样的反应，有使用过渡金属催化剂的芳香族化合物的硼化反应，得到的有机硼化合物可以作为有机合成的有用中间体，因此被广泛研究。 作为硼化反应的高效催化剂，已知有以Ir络合物和联吡啶衍生物为配位体的催化剂体系。 但是，尤其是以匹那科尔硼烷( HBpin )为硼化剂，在温和的条件下使电子丰富的芳烃底物反应仍然是一个艰巨的挑战。 研究方法和成果 研究小组设计了在将具有平面结构的2，2 ' -联吡啶三维扩展后的螺吡啶( SpiroBpy )上安装了作为“屋顶”的BPin (皮纳科尔堡)基的配位体“车顶配位体”，使远程立体控制成为可能 在此研究过程中，发现车顶配体除了比目前常用的配体(图1的dtbpy配体和tmphen配体)有更高的选择性外，还具有更高的反应性。 进一步讨论的结果表明，去除“屋顶”的SpiroBpy骨架本身具有反应加速效果。

图1含1 SpiroBpy配体的Ir催化剂对芳香族化合物的硼化反应 使用带有螺吡啶( SpiroBpy )配体的铱催化剂( Ir/SpiroBpy催化剂)，向芳香族烃导入Bpin基(匹那科尔羰基)的硼化反应(上段)。 苯酚衍生物、烷基苯衍生物、苯胺衍生物、芳基硅烷衍生物的硼化反应的例子(下段)。 我们发现，在所有情况下，都能以比常用的dtbpy配体和tmphen配体更高的收率提供生成物。 收率表示反应粗产物的GC (气相色谱)或NMR (核磁共振)收率和括号内表示纯化操作后的分离收率。 如图1所示，通过由SpiroBpy配体和Ir络合物构成的本催化剂体系，电子丰富的苯酚衍生物、苯胺衍生物、烷基苯衍生物的硼化反应在温和的条件下顺利进行，显示出比dtbpy配体和tmphen配体更明显的加速效果。 本催化剂体系也适用于医药品分子的硼化，在克尺度上反应也没有问题(图2 )。 理论计算和使用氘标记的SpiroBpy配体的速度论同位素效应实验表明，作用于SpiroBpy配体和底物之间的非共价键性相互作用，特别是CH-π相互作用，是促进反应的驱动力之一。 使用这种弱相互作用提高催化剂活性，迄今为止几乎没有先例，但通过有效利用SpiroBpy配体的刚直的三维结构已经成为可能。 由于CH键和π电子都是有机分子中常见的要素，所以期待其进一步应用。

图2使用本反应的医药品等官能团化的例子 使用Ir/SpiroBpy催化剂，可以在克尺度上进行向药品分子或生物活性物质引入Bpin基(匹那科尔羰基)的硼化反应。 注1 ) 2022年2月11日新闻发布会“通过车顶配体成功进行了位置选择性合成” 今后的期待 代表性的氮二齿配体联吡啶化合物自发现以来有100多年的历史，作为配体设计时的基本骨架被广泛使用。 到目前为止的联吡啶修饰法，大多数是平面地修饰联吡啶分子的边缘部分。 另一方面，如本研究所示，通过利用将联吡啶三维扩展后的螺吡啶结构，使联吡啶平面上下扩展的未开拓空间实现功能化，可以构筑用于控制金属催化剂的反应性和与基质的相互作用的新反应场。 这些相互作用还包括微弱而至今难以利用的CH-π相互作用等。 今后，通过开发各种功能性SpiroBpy配体，也有望为利用各种相互作用控制金属催化反应提供独创性的催化剂设计指南。 这次的研究，是在联合国制定的17项“可持续发展目标( SDGs ) [13]”中，对“12 .制造责任承担责任”做出巨大贡献的成果。 补充说明 1 .配体 与络合物的中心金属原子配位，使其性质变化或赋予功能的化合物。 2 .铱( Ir ) 属于周期表第9族的原子编号为77的过渡金属元素。 是最常用作芳烃硼化反应催化剂的金属之一。 3 .催化剂 加快化学反应反应速度的物质。 催化剂本身在反应前后没有变化。 4 .芳烃 由碳原子和氢原子构成的化合物中，含有苯环并显示出芳香族性的化合物。 也称为艾伦。 5 .联吡啶 吡啶分子通过两个碳碳单键连接起来的分子叫做联吡啶。 作为金属的配体，经常使用以下所示的2，2 ' -联吡啶。

6 .硼化反应 通过置换反应或加成反应导入硼原子的反应。 本研究用硼原子置换与碳结合的氢原子。 7 .电子丰富 受取代基的影响，苯环上(主要是π)电子密度变高的状态称为电子富集、变低的状态称为电子不足。 一般来说，在铱催化剂的硼化反应中，已知使用电子丰富的基质会降低反应效率。 8 .限制性试剂 限制化学反应产物量的反应物。 反应理想进行时最先消失，此时反应结束。 本研究使用1当量的苯甲基硼烷作为限制芳烃的试剂，过量使用。 9 .氘 氢原子的稳定同位素之一。 与通常的轻氢( 1个电子+ 1个质子)不同，重氢还具有中子( 1个电子+ 1个质子+ 1个中子)，因此其质量几乎为2倍。 10 .速度论同位素效应 用该同位素置换某个原子时发生反应速度变化的效果。 11 .非共价键性相互作用 不形成共价键而在分子间工作的各种相互作用的总称。 与原子间共享电子的牢固共价键相比，非共价键性相互作用一般较弱。 静电相互作用、氢键相互作用、本研究中关键的CH-π相互作用等。 12 .元位 在一取代苯中，除了取代基(蓝圈)结合的碳原子以外，还有3种碳。 按照由近及远的顺序区分为邻位、间位、对位。

一取代苯图 13 .可持续发展目标( SDGs ) 2015年9月联合国峰会通过的《可持续发展2030议程》所载2016-2030年国际目标。 由实现可持续世界的17个终点、169个目标构成，不仅是发展中国家，发达国家自身也在努力实现通用(普遍)，日本也在积极地努力(从外务省主页进行了一部分变更后转载)。研究小组 理化研究所环境资源科学研究中心功能有机合成化学研究小组 领队埃利·埃施劳莱恩( ILIES Laurean ) 高级研究员浅子壮美 特别研究员(研究当时)金玉树 特别研究员(研究当时)拉马多斯·布巴兰( RAMADOSS Boobalan ) 研究支援 本研究根据理化学研究所奖励课题(研究代表者:浅子壮美)实施， 日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业学术变革领域研究( a )“development of spirobipyridine ligands for efficient and selective c-h activation (研究代表者:伊莉希·劳·艾伦) 同基础研究( b )“利用丰富稳定化合物开拓可持续有机合成(研究代表者:浅子壮美)”、 该青年研究“development of bi functional ligands for efficient selective activation of simple arenes (研究代表者:金玉树)”、 在住友财团基础科学研究资助“基于分子识别的有机分子的选择性直接转换(研究代表者:伊利埃施劳莱恩)”，松籁科学技术振兴财团研究资助“螺吡啶的功能开拓:丰富的烃资源的高效且选择性的官能团化(研究代表者:浅子壮美)”的资助下进行。 原论文信息 Yushu Jin，Boobalan Ramadoss，Sobi Asako，Laurean Ilies， " non covalent interaction with a spirobipyridine ligand enables efficient iridium-catalyzed c-h activation "，Nature Communications 主讲人 理化研究所 环境资源科学研究中心功能有机合成化学研究小组 领队伊利埃.施劳莱恩( ILIES Laurean ) 高级研究员浅子壮美

伊利埃.施劳莱恩

浅子壮美