东京大学等发表了控制钙离子的某种蛋白质是所有生物生物钟共有的重要部件。 生物钟被认为是每个动物、植物等不同生物诞生的，但起源久远，据说从所有生物最终共同祖先( LUCA )的阶段开始就有可能与钙离子相关。 研究小组认为，今后的研究将有助于睡眠障碍药物的开发。约24小时周期的生物钟也被称为昼夜节律，存在于从人类等所有动物到植物、细菌的所有生物中。 通过这个时钟产生的一天周期的节奏被称为昼夜节律，我们知道时钟基因起着重要的作用。 虽然不仅在动物中，在植物和细菌中也发现了时钟基因，但是根据基因比较，其同源性很低，因此被认为是按生物种类独立进化的。
钙离子的控制蛋白质“NCX”是生物钟的重要部件的研究概念图(东大提供)
研究小组的成员有东京大学研究生院理学系研究科的金尚宏特任助教(研究当时为现名古屋大学变形生命分子研究所特聘讲师)、东京大学研究生院理学系研究科的深田吉孝教授(研究当时为现该大学研究生院医学系研究科特任研究员)、福冈大学医学部药理学教室的岩本隆宏教授等。金氏等人着眼于生物钟具有即使环境温度变化周期也能保持约24小时的不可思议的性质，以及其在培养细胞中的存在等，进行了研究。 结果发现，通过细胞膜交换输送钠离子( Na+ )和钙离子( Ca2+ )的离子输送体作为所有生物生物钟的重要部件起着作用。 据说这种离子输送体用一种叫做“NCX”的蛋白质控制钙离子。另外，从老鼠和果蝇的实验中还发现，NCX功能下降后，1天周期的行为节奏将受到很大阻碍。 研究小组认为，以一天为周期发生的细胞内钙离子的增减是生物钟的主体。据研究小组称，2016年德国研究人员鉴定出了细菌和古细菌共同保存的355个基因，但这次研究中发现的决定NCX的基因包含在那355个基因组中。 因此，有意思的看法认为，生物钟的起源可能比以往想象的要古老得多，可以追溯到LUCA存在的约38亿年前。关于研究成果，金氏等人期待着不仅能成为了解所有生物共同祖先生物钟的重要线索，还能通过钙离子的控制找到操纵生物钟的药物，从而开发克服睡眠障碍和抑郁症的新药。关于生物钟，除了睡眠外，情绪的运动和记忆力等大脑功能也明显受到影响，处于“压力社会”，关于生物钟的研究备受关注。 2017年的诺贝尔医学生理学奖，由在果蝇实验中发现时钟基因的美国科学家杰弗里·霍尔等3人获得。
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东京大学新闻发布会“发现生命共通的生物钟的零件~生物钟的起源是否与钙离子有关~”物理化学
2021年5月1日发现生命共有的生物钟部件~生物钟的起源是否与钙离子有关~金尚宏(研究当时:生物科学专业特聘助教/现:名古屋大学变形金刚生命分子研究所特聘讲师)岩本隆宏(福冈大学医学部药理学教授)深田吉孝(研究当时:生物科学专业教授/现:研究生院医学系研究科特聘研究员)发表的要点发现钙离子( Ca2+ )调控因子作为哺乳类、昆虫、植物、细菌共同的首次生物钟的部件，提倡一天周期的细胞内Ca2+增减是生物钟的中心。生物钟被认为是由动物、植物、细菌独立诞生的。 但是，生物钟起源很久，提示生命共同祖先的生物钟与Ca2+有关。期待着发现通过钙离子的控制来操作生物钟的药物，开发克服睡眠障碍和抑郁症的新药。 另外，成为了了解全生物最终共同祖先(注1 )生物钟的线索。发表概要名古屋大学变形生命分子研究所金尚宏特聘讲师(研究当时:东京大学研究生院理学系研究科特聘助教)、东京大学研究生院理学系研究科生物科学专业的深田吉孝教授(研究当时)、福冈大学医学部药理学的岩本隆宏教授等的研究小组由哺乳类、昆虫、 作为植物和细菌生物钟共同作用的因子，发现了钙离子( Ca2+ )调控蛋白质Na+/Ca2+交换转运体( NCX ) (注2 )。 构成24小时周期的生物钟的昼夜节律的基因被称为时钟基因(注3 )。 迄今为止发现的时钟基因在动物、植物、细菌中保存性较低，因此认为生物钟是每个生物物种独立诞生的。研究小组着眼于生物钟的重要性质——温度补偿性(生物钟与环境温度无关地保持一定周期的性质)进行分析，发现NCX对细胞内Ca2+的控制是生物钟功能所必须的，提倡一天周期的细胞内Ca2+的增减是生物钟的主体 另外，研究小组发现，可以通过抑制NCX活性的药物来操作生物钟的周期和时间。 (图1 )
图1 :迄今为止发现的时钟基因在哺乳类和昆虫等动物、霉菌、植物、细菌中保存性较低，因此认为生物钟是独立进化的。 在本研究中，作为生命共同的时钟因子，发现了Na+/Ca2+交换转运体( NCX )。 NCX是控制细胞内Ca2+浓度的蛋白质。 在很多生物种类中，细胞内Ca2+浓度以一天为周期反复增减，因此可以认为Ca2+振动是生物钟的起源。本发现通过体内时钟的操作，与克服睡眠障碍和抑郁症的医药品的开发有关。 并且，成为了了解在我们生命的共同祖先中生物钟是如何产生的划时代的线索。发表内容我们的睡眠、情绪、记忆力等大脑功能被生物钟控制着。 因此，对生物钟结构的理解与睡眠障碍和抑郁症的克服等临床应用直接相关，备受关注。 24小时周期的生物钟被称为昼夜节律，从人类到细菌都存在。 由生物钟产生的一日周期节律被称为昼夜节律，基于生物钟基因的转录、翻译和反馈环(以下称为转录环)起着重要的作用。 在果蝇中发现了最初的时钟基因的美国3名科学家，成为了2017年诺贝尔生理学或医学奖的对象。 迄今为止，在动物、真菌类、植物、细菌中发现了钟表基因，但是由于它们之间的同源性低，所以被认为是按生物种类独立进化的。虽然知道了基于时钟基因的转录环在昼夜节律生成中是必须的，但作为昼夜节律的主体，存在着不可思议的部分。 生物钟被称为温度补偿性，具有即使环境温度发生变化周期也能保持24小时的性质。 转录和翻译等生化反应的反应速度随温度而变化，例如温度下降10度，其反应速度就会从1/2倍减缓到1/3倍。 因此，如果单纯由转录环构成生物钟，那么在温度下降10度的情况下，时钟的周期将变为48小时或72小时。 近70年前就有人提出，为了说明温度补偿性，有必要建立补偿温度下降引起的生化反应速度下降的结构，但其实体仍被谜团所笼罩。名古屋大学变形生命分子研究所金尚宏特聘讲师(研究当时:东京大学研究生院理学系研究科特聘助教)、东京大学研究生院理学系研究科生物科学专业的深田吉孝教授(研究当时)、福冈大学医学部药理学的岩本隆宏教授等人的研究小组着眼于培养细胞中也存在昼夜节律的性质，提出了细胞时钟的温度补偿性。 结果发现，在Na+/Ca2+交换转运体( NCX )和Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II (CaMKII )这两个细胞内钙信号相关的蛋白质的抑制剂存在下，温度补偿性破裂。进行分析后发现，随着环境温度的降低，NCX会促进细胞内Ca2+的流入，从而活化的CaMKII防止了转录环振动速度的下降。 也就是说，本来因温度降低而速度降低的转录环，通过在低温下活化的Ca2+信号，保持了24小时的周期。 研究表明，这种低温性Ca2+信号不仅在哺乳类中起作用，还在昆虫、植物、细菌的昼夜节律中起作用，是被广泛保存在生命中的结构。 NCX的功能保存在广泛的生物种类的时钟功能中这一事实表明，NCX与这些共同祖先的时钟功能有关。 也就是说，可以认为时钟基因的转录环是在动物、植物、细菌系统分支后产生的，另一方面，钙对昼夜节律的控制是由共同祖先发挥作用的。因此，研究小组推测，NCX不仅与温度补偿性有关，还与昼夜节律本身有关，并对NCX功能下降的动物进行了分析。 结果表明，一天周期的行为节律在小鼠和果蝇中受到严重阻碍。 在这些动物体内时钟的起搏器神经中，细胞内Ca2+以一天为周期反复增减。 因此，研究小组的见解是，细胞内Ca2+振动可能是在转录环上游发挥作用的祖先性振动体。现在的生命被认为是从全部生物最终共同祖先( Last Universal Common Ancestor，之后简称LUCA )多样化进化而来的。 因此，如果调查在现代生物中广泛保存的基因群，可以预测LUCA所保存的基因。 2016年，德国研究人员鉴定了细菌和古细菌之间高度保存的355个基因，并将其结论为LUCA的基因组[Nature Microbiology，1，16116 ( 2016 ) ]。 有趣的是，在这次研究中发现的编码NCX的基因被包含在那355个基因组中。 由此可见，生物钟的起源比以往想象的要古老得多，说不定是从LUCA存在的时代约38亿年前就存在了。 这次的研究成果成为了了解在我们生命的共同祖先中生物钟是如何产生的划时代的线索。共同祖先的生物钟结构在现存的生物中也保持着中心作用。 研究小组通过使用NCX和CaMKII抑制剂，成功地控制了昼夜节律的周期和时间。 这些发现与通过细胞内Ca2+的控制可以自由控制我们生物钟的技术开发相关，可以说为克服睡眠障碍和抑郁症等与生物钟相关的疾病开辟了新的道路。发表杂志杂志名称science高级论文标题na +/Ca2 +交换媒体代码Ca2 +信号比较模板-比较体系作者 Naohiro Kon†，Hsin-tzu Wang，Yoshiaki S. Kato，Kyouhei Uemoto，Naohiro Kawamoto，Koji Kawasaki，Ryosuke Enoki，Gen Kurosawa， Yasunori Sugiyama，Hideaki Tagashira，Motomu Endo，Hideo Iwasaki，Takahiro Iwamoto*，Kazuhiko Kume，Yoshitaka Fukada*DOI编号 10.1126/sciadv.abe8132论文网址https://advances.science mag.org /内容/7/ 18/eabe 8132用语解说注1所有生物最终共同祖先( Last Universal Common Ancestor，简称LUCA )如果制作生命的基因系统树，就会发现在原核生物和真核生物的分支之前，就发生了古细菌和真正细菌的分支。 所有生物最终共同祖先( LUCA )是古细菌和真正细菌的共同祖先。 真核生物被认为是古细菌的一种吸收了真正的细菌而诞生的。 关于LUCA是什么样的生物，不仅分子生物学，古生物学、地质学、合成化学也提出了很多建议，被认为是基因组尺寸小的嗜热菌。 从提取古细菌和真正细菌之间高度保存的基因群的分析中，发表了LUCA应该保存的355个基因。 其中，也存在编码NCX祖先型的yrbG基因。 ↑注2 Na+/Ca2+交换运输体( NCX )通过细胞膜交换输送3个Na+和1个Ca2+的离子输送体。 该离子输运为双向( Ca2+流出模式和Ca2+流入模式)，其输运方向由细胞内外的Na+和Ca2+的浓度梯度和膜电位决定。 ↑ 注4时钟
注4时钟基因编码构成昼夜节律发生机制的蛋白质的基因。 多数是从昼夜节律周期的突变体或无周期突变体中克隆的。 在真核生物中，时钟基因大多编码转录调控因子，形成自我抑制的反馈环。 2017年，发现第一个时钟基因Period的美国三位研究者获得了诺贝尔医学生理学奖。 目前，时钟基因转录翻译反馈环是分子生物学教科书中也有解释的昼夜节律的生成机制。 本研究发现了细胞内Ca2+振动及其调控蛋白作为其上游存在的新的振动机制。 ↑注5昼夜节律( circadian rhythm )是生物内因的周期现象，也在环境无周期变动的状态下发生。 也就是说，昼夜节律尽量保持一定的变动，转移到恒常环境后也以约一天的周期持续。 ↑ ―东京大学研究生院理学系研究科理学部宣传室―
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