肾小球疾病是指一组有相似临床表现,如血尿和(或)蛋白尿,但病因、发病机制、病理改变、病程和预后不尽相同，病变主要累及双肾肾小球的疾病。可分为原发性、继发性和遗传性;原发性肾小球疾病系指病因不明者;继发性肾小球疾病系指系统性疾病(如系统性红斑狼疮、糖尿病等)中的肾小球损害;遗传性肾小球疾病为遗传变异基因所致的肾小球病，如Alport综合征等。
本章着重介绍原发性肾小球疾病,它占肾小球疾病中的大多数，目前仍是我国引起终末期肾衰竭最主要的原因。
原发性肾小球疾病的分类
原发性肾小球疾病可作临床及病理分型。(一)原发性肾小球疾病的临床分型
1.急性肾小球肾炎( acute glomerulonephritis)。
2.急进性肾小球肾炎( rapidly progressive glomerulonephritis)。
3.慢性肾小球肾炎( chronic glomerulonephritis)
4. 无症状性血尿或(和)蛋白尿( asymptomatic hematuria and/or proteinuria)，过去曾称为隐匿性肾小球肾炎( latent glomerulonephritis) 。
5.肾病综合征( nephrotic syndrome)。
(二) 原发性肾小球疾病的病理分型
依据世界卫生组织(WHO)1995年制定的肾小球疾病病理学分类标准,原发性肾小球疾病病理可分为以下几型。
1.轻微肾小球病变( minor glomerular abnormalities) 。
2.局灶节段性病变( focal segmental lesions) , 包括局灶性肾小球肾炎( focal glomerulonephri-tis)。
3.弥漫性肾小球肾炎( diffuse glomerulonephritis )(1)膜性肾病( membranous nephropathy)。
(2)增生性肾炎( proliferative glomerulonephritis) :①系膜增生性肾小球肾炎( mesangial pro-liferative glomerulonephritis ) ;②毛细血管内增生性肾小球肾炎( endocapillary proliferative glomeru-lonephritis) ;③系膜毛细血管性肾小球肾炎( mesangiocapillary glomerulonephritis) ，又称为膜增生性肾小球肾炎( membranous proliferative glomerulonephritis ，MPGN) ;④新月体性和坏死性肾小球肾炎( crescentic and necrotizing glomerulonephritis) 。
(3)硬化性肾小球肾炎( sclerosing glomerulonephritis)。4.未分类的肾小球肾炎( unclassified glomerulonephritis)。
肾小球疾病的临床和病理类型之间存在一定联系,但两者之间并无肯定的对应关系。同一病理类型可呈现多种不同的临床表现,而相同的一-种临床表现可来自多种不同的病理类型。因此，肾活检是确定肾小球疾病病理类型和病变程度的必需手段,而正确的病理诊断又必须与临床密切结合。
发病机制
多数肾小球疾病是免疫介导性炎症疾病。一般认为，免疫机制是肾小球疾病的始发机制，在此基础,上炎症介质(如补体、细胞因子、活性氧等)的参与,最后导致肾小球损伤和产生临床症状。在慢性进展过程中也有非免疫、非炎症机制参与。
遗传因素在肾小球疾病的易感性、疾病的严重性和治疗反应上发挥着重要作用。此外,自身免疫导致或参与各种肾炎的证据也引起了广泛重视。
(一)免疫反应
体液免疫中循环免疫复合物( CIC)、原位免疫复合物以及自身抗体在肾炎发病机制中的作用已得到公认，细胞免疫的重要作用也得到肯定。
1 .体液免疫
(1) 循环免疫复合物沉积:某些外源性抗原(如致肾炎链球菌的某些成分)或内源性抗原(如DNA的降解产物)可刺激机体产生相应抗体,在血液循环中形成CIC,并在某些情况下沉积于肾小球或为肾小球所捕捉,并激活炎症介质后导致肾炎产生。多个抗原抗体分子形成网络样结构、单核巨噬细胞系统吞噬功能和(或)肾小球系膜清除功能降低、补体成分或功能缺陷等原因使CIC易沉积于肾小球而致病。一般认为肾小球系膜区和(或)内皮下免疫复合物常源自CIC的发病机制。
(2)原位免疫复合物形成:系指血液循环中游离抗体(或抗原)与肾小球固有抗原[如肾小球基底膜(GBM)抗原或足细胞的抗原]或已种植于肾小球的外源性抗原(或抗体)相结合,在肾脏局部形成免疫复合物,并导致肾炎。一般认为GBM上皮细胞侧免疫复合物主要是源自原位免疫复合物的发病机制。
(3)自身抗体:自身抗体如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)可以通过与中性粒细胞、血管内皮细胞以及补体活化的相互作用造成肾小球的免疫炎症反应，引起典型的少免疫(pauci-im-mune)沉积性肾小球肾炎。
2.细胞免疫 微小病变和局灶节段性肾小球硬化症患者循环中存在血管通透性因子;急进性肾炎早期肾小球内常可发现较多的单核细胞;动物实验证实输注致病性的T细胞本身就可以诱发肾小球肾炎。因此细胞免疫在肾小球肾炎发病机制中的重要作用得到认可。
(二)炎症反应
免疫反应需引起炎症反应才能导致肾小球损伤及其临床症状。炎症介导系统可分成炎症细胞和炎症介质两大类，炎症细胞可产生炎症介质,炎症介质又可趋化、激活炎症细胞，各种炎症介质间又相互促进或制约,形成一一个十分复杂的网络关系。
1.炎症细胞 主要包括单核-巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。炎症细胞可产生多种炎症介质，造成肾小球炎症病变。近年发现肾小球固有细胞(如系膜细胞、内皮细胞和足细胞)具有多种免疫球蛋白和炎症介质的受体，也能分泌多种炎症介质和细胞外基质(ECM),它们在免疫介导性肾小球炎症中并非单纯的无辜受害者，而有时是主动参加者，肾小球细胞自分泌、旁分泌在肾小球疾病发生、发展中具有重要意义。
2. 炎症介质 近年发现,一系列具有致炎作用的炎症介质在肾炎发病机制中发挥了重要作用。炎症介质可通过收缩或舒张血管影响肾脏局部的血流动力学,可分别作用于肾小球及间质小管等不同细胞，通过影响细胞的增殖、自分泌和旁分泌，影响ECM的分泌和降解,从而介导炎症损伤及其硬化病变。
临床表现
(一)蛋白尿
正常的肾小球滤过膜允许分子量<2万~4万(单位dalton,下同)的蛋白质顺利通过,因此，肾小球滤过的原尿中主要为小分子蛋白质(如溶菌酶β2微球蛋白、轻链蛋白等),白蛋白(分子量6.9万)及分子量更大的免疫球蛋白含量较少。经肾小球滤过的原尿中95%以上的蛋白质被近曲小管重吸收,故正常人终尿中蛋白质含量极低(<150mg/d),其中约一-半蛋白成分来自远曲小管和髓袢升支分泌的Tamm-Horsfall蛋白及其他尿道组织蛋白，另- -半蛋白成分为白蛋白、免疫球蛋白、轻链β2微球蛋白和多种酶等血浆蛋白。正常人尿中因蛋白质含量低，临床上尿常规蛋白定性试验不能测出。当尿蛋白超过150mg/d,尿蛋白定性可以阳性，称为蛋白尿。
肾小球滤过膜由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞(足细胞)所构成，滤过膜屏障作用包括:①分子屏障:肾小球滤过膜仅允许较小的蛋白质分子通过;②电荷屏障:内皮及足细胞膜含涎蛋白，而基底膜含硫酸类肝素,使肾小球滤过膜带负电荷,通过同性电荷相斥原理，阻止带负电荷的血浆蛋白(如白蛋白)滤过。.上述任一屏障的损伤均可引起蛋白尿，肾小球性蛋白尿常以白蛋白为主。如微小病变型肾病患者大量蛋白尿主要为电荷屏障损伤所致;当分子屏障被破坏时,尿中还可出现除白蛋白以外更大分子的血浆蛋白,如免疫球蛋白、C3等，则提示肾小球滤过膜有较严重的结构损伤。
(二)血尿
离心后尿沉渣镜检每高倍视野红细胞超过3个为显微镜下血尿,1L尿中含1ml血即呈现肉眼血尿。肾小球疾病特别是肾小球肾炎,其血尿常为无痛性、全程性血尿，可呈镜下或肉眼血尿,持续性或间发性。血尿可分为单纯性血尿,也可伴蛋白尿、管型尿，如血尿患者伴较大量蛋白尿和(或)管型尿(特别是红细胞管型)，多提示肾小球源性血尿。
可用以下两项检查帮助区分血尿来源:①新鲜尿沉渣相差显微镜检查。变形红细胞尿为肾小球源性,均-形态正常红细胞尿为非肾小球源性。但是当肾小球病变严重时(如新月体形成)也可出现均一形态正常的红细胞尿。②尿红细胞容积分布曲线。肾小球源性血尿常呈非对称曲线,其峰值红细胞容积小于静脉峰值红细胞容积;非肾小球源性血尿常呈对称性曲线,其峰值红细胞容积大于静脉峰值红细胞容积。
肾小球源性血尿产生的主要原因为GBM断裂，红细胞通过该裂缝时受血管内压力挤压受损,受损的红细胞其后通过肾小管各段又受不同渗透压和pH作用，呈现变形红细胞血尿,红细胞容积变小，甚至破裂。
(三)水肿
肾性水肿的基本病理生理改变主要为水、钠潴留。肾小球疾病时水肿可基本分为两大类:①肾病性水肿:主要由于血浆蛋白过低，血浆胶体渗透压降低,液体从血管内渗人组织间隙,产生水肿;此外，部分患者因有效血容量减少,刺激肾素-血管紧张素-醛固酮活性增加和抗利尿激素分泌增加等，可进一步加重水钠潴留，加重水肿。近年的研究提示,某些原发于肾内的水、钠潴留因素在肾病性水肿，上起一定作用，这种作用与血浆肾素-血管紧张素-醛固酮水平无关。②肾炎性水肿:主要是由于肾小球滤过率下降,而肾小管重吸收功能基本正常造成“球-管失衡”和肾小球滤过分数(肾小球滤过率/肾血浆流量)下降，导致水、钠潴留。肾炎性水肿时，血容量常增加,伴肾素-血管紧张素-醛固酮活性抑制、抗利尿激素分泌减少,因高血压、毛细血管通透性增加等因素而使水肿持续和加重。肾病性水肿组织间隙蛋白含量低,水肿多从下肢部位开始;而肾炎性水肿组织间隙蛋白含量高,水肿多从眼睑、颜面部开始。
(四)高血压
肾小球疾病常伴高血压,慢性肾衰竭患者90%出现高血压。持续存在的高血压会加速肾功能恶化。肾小球疾病高血压的发生机制:①水、钠潴留:血容量增加引起容量依赖性高血压;②肾素分泌增多:肾实质缺血刺激肾素.血管紧张素分泌增加,小动脉收缩，外周阻力增加,引起肾素依赖性高血压;③肾实质损害后肾内降压物质分泌减少:肾内激肽释放酶激肽生成减少,前列腺素等生成减少,也是肾性高血压的原因之-。肾小球疾病所致的高血压多数为容量依赖型,少数为肾素依赖型。但两型高血压常混合存在,有时很难截然分开。近年发现肾脏局部交感神经过度兴奋也可引起难治性高血压。
(五)肾功能异常
急进性肾小球肾炎常导致急性肾损伤乃至肾衰竭,部分急性肾小球肾炎患者可有一过性肾功能异常;慢性肾小球肾炎及蛋白尿控制不好的肾病综合征患者随着病程进展至晚期常发展为慢性肾衰竭。
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