洛伐他汀：HMG-CoA还原酶抑制剂的重要药物

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洛伐他汀

NO. 68

这节开始我们介绍心血管系统药物

洛伐他汀

　1.结构特点：

白色或类白色的片剂或胶囊，含有手性碳，常用外消旋体。结构特点：是一种他汀类药物，结构上含有一个四环酮基和一个侧链，化学式为C24H36O5。

　2.合成机理及代谢：

洛伐他汀是由土曲霉发酵生产的天然产物，也可以通过化学合成。洛伐他汀在肝内广泛首关代谢，水解为多种代谢产物，其中以β-羟酸为主的三种活性代谢产物具有抑制HMG-CoA还原酶的作用。洛伐他汀及其代谢物主要从粪便排出，少量从尿排出。

　3.作用特点：

洛伐他汀是一种降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的药物，通过竞争性抑制胆固醇合成途径中的限速酶HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇的合成，并增加肝细胞LDL受体的表达，提高LDL的清除率。洛伐他汀还可以降低血清甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平，对防治动脉粥样硬化和心血管疾病有益。

研发背景

洛伐他汀是一种降血脂药物，属于他汀类药物的第一代，最早由美国默沙东公司从土曲霉菌培养液中分离而得，于1987年获FDA批准上市，成为世界上第一个上市的他汀类药物。洛伐他汀的研发历程也并不是一帆风顺的，从靶点的发掘到药物的发现，从临床开发到上市销售，整个过程经历了近30年。其中涉及了许多科学家的重要贡献，如施塔特曼、瓦杰洛斯、阿尔伯茨等。

洛伐他汀的研发目标是抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶），从而降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，预防动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病。

他汀类药物经历了三代技术更迭，目前主要由第三代的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀占据市场主导地位。这些药物具有更优异的临床效果和安全性，是降血脂治疗的首选药物。洛伐他汀行业面临着激烈的竞争和政策监管的挑战，同时也有着广阔的发展机遇和潜力。

洛伐他汀上市后销售并不理想，现在美国已经退市。在中国，洛伐他汀目前有3个品种，19家生产企业，2021年销售规模为2572.35万元，同比增长22.47%。其在国内的崛起是在2002、2003年度给浙江海正药业带来丰厚利润之后，引发众多企业蜂拥而上。然而，技术进步、价格下降、渠道变通，导致洛伐他汀的身价由“贵族”沦为“平民”。但随着人口老龄化和生活方式改变，高血脂等心血管疾病的患病率和死亡率不断增加，对降血脂药物的需求也随之增加，新型降血脂药物的研发和创新也为行业带来了新的动力和机遇。

药物化学

洛伐他汀是一种有机化合物，化学式为C24H36O5，呈白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、甲醇、丙酮和氯仿。含有四环酮环和羟基，是一种羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。可从发霉的大米中提取，也可人工合成。常用其钙盐，有降低血清胆固醇和甘油三酯的作用

药理学

洛伐他汀是一种降血脂药，能够抑制肝脏中的羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少胆固醇的合成，降低血清胆固醇和甘油三酯的水平。同时，洛伐他汀还能增加肝脏对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄取和降解，提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平。洛伐他汀还有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、稳定斑块、改善内皮功能等作用

药物代谢动力学

洛伐他汀可经口给药，口服生物利用度约为30%，与食物无关。在肠道和肝脏中，洛伐他汀会被广泛代谢为活性代谢物β-羟基洛伐他汀和四环酮环开环代谢物。洛伐他汀及其代谢物主要与血浆蛋白结合，约98%。洛伐他汀及其代谢物主要经胆汁排泄，极少随尿排出。半衰期约为3小时

药物剂型

洛伐他汀有片剂、胶囊和口服悬浮液等剂型。片剂为10mg、20mg、40mg或80mg；胶囊为10mg或20mg；口服悬浮液为20mg/ml

药物不良反应和禁忌症

洛伐他汀的不良反应主要有消化不良、头痛、肌痛、肌无力、肝功能异常、肾功能异常等。少数患者可出现肌溶解综合征、过敏反应、周围神经病变等。长期使用可增加糖尿病风险。洛伐他汀的禁忌症有对洛伐他汀过敏者、妊娠期或哺乳期妇女、活动性肝病或持续性血清转氨酶升高者、严重肾功能不全者禁用

临床应用

洛伐他汀主要用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症等，也可用于预防冠心病、心肌梗死、中风等心血管事件

药物相互作用

洛伐他汀与其他降血脂药物如胆酸螯合剂、烟酸、贝特类等合用可增强其效果，但也增加肌溶解综合征的风险；与抗凝药物如华法林等合用可增加出血的风险；与抗真菌药物如伊曲康唑、克霉唑等或抗生素如红霉素、克拉霉素等合用可抑制洛伐他汀的代谢，增加其血浆浓度和不良反应；与葡萄柚汁合用可抑制肠道壁CYP3A4，增加洛伐他汀的吸收和血浆浓度

药物分析

洛伐他汀的分析方法主要有高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、毛细管电泳法（CE）和核磁共振法（NMR）等。其中，HPLC是最常用的方法，可以利用手性固定相或手性移动相来实现对映体的分离。GC方法需要对洛伐他汀进行衍生化处理，然后使用手性毛细管柱进行分离。CE方法可以利用手性选择剂来改变对映体在电泳介质中的迁移速度，从而实现分离。NMR方法可以利用手性溶剂或手性助剂来诱导对映体之间的化学位移差异，从而实现鉴定。

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