双向孟德尔随机化 | 基础代谢率与心血管疾病因果关系研究发表医学一区文章

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2023年12月29日，一篇题为Causal Effects of Basal Metabolic Rate on Cardiovascular Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study的孟德尔随机化研究论文发表于《Journal of the American Heart Association》，作者为中国学者，文章属于中科院医学一区，IF=5.4。

这项研究从欧洲数据库中获得了关于BMR和5种心血管疾病的全基因组关联统计，用两样本双向MR评估基础代谢率与心血管疾病之间的因果关系。结果表明，遗传预测的基础代谢率与心力衰竭、心房颤动和心房扑动、主动脉瘤风险显著正相关；反向MR分析未发现心血管疾病对基础代谢率有显著的因果关系；多变量MR显示，在校正可能的混杂因素后，高水平的BMR仍增加心力衰竭、心房颤动和心房扑动的风险。

摘要与主要结果

一、摘要

研究目的：尽管基础代谢率(BMR)对健康有影响，但BMR对心血管疾病(CVDs)的因果关系仍不明确。为了阐明因果关系，我们进行了孟德尔随机化(MR)分析。

方法：从欧洲数据库中获得了关于BMR和5种心血管疾病的全基因组关联统计。采用两样本双向MR评估基础代谢率与心血管疾病之间的因果关系。因果效应采用逆方差加权法估计。同时进行多重敏感性分析，验证结果的稳健性和可靠性。

结果：我们的结果表明，遗传预测的基础代谢率与心力衰竭风险显著正相关(优势比，1.53 [95% CI, 1.39-1.67];0.001)、心房颤动和心房扑动(比值比，2.12 [95% CI, 1.87 ~ 2.40];0.001)和主动脉瘤(比值比，1.64 [95% CI, 1.41 ~ 1.92];术中,0.001)。遗传预测的基础代谢率可能与冠状动脉疾病和缺血性卒中风险没有因果关系。此外，反向MR分析未发现心血管疾病对基础代谢率有显著的因果关系。应用多变量MR进一步评估BMR对心血管疾病的直接影响。多变量MR显示，在校正可能的混杂因素后，高水平的BMR仍增加心力衰竭、心房颤动和心房扑动的风险。主动脉瘤的P值无统计学意义。

结论：本研究提供了强有力的证据表明，遗传预测的BMR与心力衰竭、心房颤动和心房扑动独立的因果关系，而不是反之。这些发现对临床实践中心血管疾病的预防和治疗具有指导意义。

二、研究结果

1. BMR对心血管疾病的因果影响通过使用方差逆加权法，我们确定了BMR和cvd之间的因果关系。我们观察到，基因预测的BMR与HF的风险呈正相关(优势比[OR]， 1.53 [95% CI, 1.39-1.67];P<0.001)、房颤和心房扑动(OR, 2.12 [95% CI, 1.87-2.40];P<0.001)和主动脉瘤(OR, 1.64 [95% CI, 1.41-1.92];P < 0.001)。

相反，我们发现没有证据表明较高的遗传预测BMR水平与CAD风险相关(OR, 0.99 [95% CI, 0.90-1.09];P=0.80)和缺血性卒中(OR, 0.99 [95% CI, 0.91-1.08];P = 0.85)。此外，我们的多重敏感性分析得出了与IVW相似的估计，验证了我们结果的准确性(图2)。图3给出了每个感兴趣结果的散点图结果。随后，计算因果关系估计的幂如表S13所示。

2.心血管疾病对BMR的因果影响在反向MR分析中，我们使用随机效应逆方差加权分析来排除异质性的影响，我们发现任何遗传决定的CVD和BMR之间没有关联(表S14和图4)。HF的遗传易感性与BMR无关(β， 3.94E−03 [95% CI， - 3.21E−02至4.00E−02];P=0.830)、房颤和心房扑动(β， 6.98E−03 [95% CI - 9.39E−04 ~ 1.49E−02];P=0.084)，缺血性卒中(β，−3.24E−03 [95% CI−2.52E−02 ~ 1.87E−02];P = 0.773), CAD(β−−3.79 e 03(95%可信区间,1.61 e−−02 8.52 e−03];P=0.546)，主动脉瘤(β， 5.44E−03 [95% CI， - 1.40E−02 ~ 2.49E−02];P = 0.584)。

使用加权中位数、MR‐Egger和加权模型进行敏感性分析表明，结果与IVW的估计一致。经过离群值校正后，CVD与BMR之间仍未发现相关性(图4)。CVD与BMR的漏斗图如图S2所示。散点图表明，在所有CVD分析中，MR - Egger截距均未偏离0，且没有指向多效性(P表示截距>0.05)(图S3和图4)。总之，这些结果表明没有发现反向因果关系的证据。

3.多变量孟德尔随机化分析在MVMR框架中，我们调整了5个潜在的混杂因素(体重指数、低密度脂蛋白胆固醇、收缩压、2 型糖尿病和肢体瘦体重），以验证BMR对3种心血管疾病的直接因果影响。我们发现，在调整任何因素后，BMR、HF、AF和心房扑动之间的因果关系仍然稳定而有力，而在调整肢体瘦体重后，BMR与主动脉瘤风险之间的关联变得不显著(OR,1.41 [95% CI, 0.97-2.07];P = 0.073;表)。为了研究遗传预测的BMR和CVD表型之间的关联是否相互独立，我们对HF、AF和心房扑动进行了调整。结果证实BMR独立影响HF、AF和心房扑动(表)。

统计学方法

1.BMR的数据来源和单核苷酸多态性选择

BMR的GWAS数据来自UK Biobank，包括454 874名参与者。在两样本MR分析中，所有选择的工具变量(IVs)必须满足以下3个主要假设:(1)遗传IVs必须与暴露密切相关;(2)基因iv独立于暴露-结果关系的任何混杂因素;(3)没有多效性，因为基因iv只通过暴露影响结果为了确保适当和潜在的单核苷酸多态性(SNP)包含，在位点范围显著性阈值下鉴定与BMR相关的SNP，并选择P值5×10−8。从最终的协调过程中删除了模糊和回文snp。

2.双样本双向孟德尔随机化

BMR与cvd之间的因果关系采用方差反加权法(IVW)进行初步分析。为了检验MR分析结果的可靠性，进行了几种敏感性分析，包括加权中位数、MR‐Egger和加权模式。此外，MR多效性残差和离群值(MR‐PRESSO)方法用于校正潜在的离群snp。我们创建了一个漏斗图来粗略评估潜在的不对称性和检测多效性。

3.多变量孟德尔分析

MVMR‐IVW是评估因果效应的主要方法，MVMR‐Egger、MVMR‐Lasso和MVMR‐Median可以作为补充分析当所有仪器失效时，MVMR - Egger仍然对定向多效性具有鲁棒性。

4.为了考虑本研究中的多重检验，我们使用0.01(0.05/5)的Bonferroni校正P阈值来确定2个样本MR中MR估计值的统计显著性，P值<0.05但超过Bonferroni校正显著性阈值被认为是潜在的关联。使用在线计算器工具mRnd计算MR估计的功率，以检测真正的因果效应所有分析均基于R软件(版本4.2.1)。使用MR‐PRESSO(1.0版本)、TwoSampleMR(0.5.6版本)和mendelanrandomization(0.7.0版本)包装。

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