发文利器孟德尔随机化，郑老师一次性讲清楚！
孟德尔随机化课程，入门到高级，郑老师团队主讲，一个月搞定，快速发表论文！这篇文章很巧妙！中国疾病预防控制中心施小明教授团队研究80岁以上受试者这个亚人群的体重指数、腰围和死亡率，数据来自中国纵向健康长寿调查（CLHLS），做了一项孟德尔随机化研究。2024年4月，在欧洲心脏杂志《European Heart Journal》（医学一区，IF=39.3）发表了一篇题为：“Body mass index, waist circumference, and mortality in subjects older than 80 years: a Mendelian randomization study”的研究论文。研究结果显示，在高龄老人中，BMI和腰围与死亡率的因果关系相反，并且BMI较高而腰围较低的体型，可以显著降低死亡风险。
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对于老年人(即年龄≥80岁的人)，一些研究报道，高BMI组的死亡风险较低，而体重不足组的风险较高。这种现象被称为“肥胖悖论”，这可能归因于方法问题、更好的营养指示以及多余脂肪对疾病幸存者的保护作用，提供能量、热量和对饥饿和营养不良的抵抗力。尽管有BMI或WC与死亡率相关的单独报道，但很少有研究调查BMI和WC对死亡率的共同影响。对它们的联合因果效应的研究可能会进一步阐明BMI和WC测量对健康的最佳组合。鉴于观察结果的不一致性及其对反向因果偏倚和混杂因素的易感性，研究者开展了一项单样本孟德尔随机化(MR)研究，利用遗传变异作为可量化的因素来评估BMI、WC或两者对死亡率的独立和联合影响，并澄清最高龄人群中的“肥胖悖论”。
接下来我们一起详细看看！主要研究结果
1.研究设计本研究数据来源于中国纵向健康长寿调查（CLHLS），在1998年至2018年，共有5306名年龄≥80岁的参与者，他们具有可用的基线体格测量和遗传信息。
2.基线特征在纳入分析的5306名参与者中，平均基线年龄为90.6±7.2岁，其中42.0%为男性。在所有参与者中，41.8%的人体重不足，44.6%的人体重正常，10.6%的人超重，3.0%的人肥胖。在随访期间死亡的3766名参与者中，2732名(72.5%)被确定了死亡原因，随后被分为心血管疾病死亡率组(791名)和非心血管疾病死亡率组(1941名)。
3.BMI与死亡率呈负相关观察性研究结果：
BMI与老年人的全因死亡率呈负相关(P < 0.001)；BMI每增加1kg/m2, [HR:0.963 (95%CI:0.955~0.971)]。
BMI与CVD和非CVD死亡率呈显著负相关。
使用带有惩罚样条的Cox模型描述非线性关系，曲线符合线性结果，即BMI与三种类型的死亡率呈负相关。
孟德尔随机化（MR）研究结果：
基因预测的BMI和全因死亡率之间存在因果关系。线性MR表明，遗传预测 BMI 每增加 1 kg/m2，全因死亡风险降低 4.5%。
线性MR表明，BMI与非CVD死亡率呈负相关，没有发现CVD死亡率的因果关系
非线性MR模型显示，基因预测的BMI与全因死亡率呈反j型关系。曲线反映了体重过轻和正常体重的参与者的死亡率高于超重或轻度肥胖的参与者。BMI在28.0 kg/m2左右时，死亡风险最低。
4.腰围（WC）与死亡率的关系观察性研究结果：
Cox回归模型显示，高龄人群WC与全因死亡率呈负相关(P < 0.001)， WC每增加5cm，相对危险度为0.971 (95% CI 0.950-0.985)。
对于死因特异性死亡率，WC与非CVD死亡率负相关，HR为0.950 (95% CI 0.922-0.978)，而与心血管疾病死亡率无显著相关性。
通过带有惩罚样条的Cox模型进行非线性分析，也观察到相同的结果。
孟德尔随机化（MR）研究结果：
与观察性研究结果相反，线性MR显示，WC与全因死亡率之间存在正相关关系，腰围每增加5厘米，相对危险度为1.108 (95% CI 1.036-1.185)。
WC与CVD死亡率和非CVD死亡率之间存在正相关。
非线性MR分析也揭示了WC与全因死亡率之间的j型关联。
5.BMI和WC对死亡率的联合因果效应分析为了确定BMI和WC的联合因果效应，设置了基因预测BMI和WC的各种组合来调节不同体型的参与者，其中BMI分为三组，WC分为两组。与遗传预测BMI水平正常、遗传预测WC水平较低的参与者相比：
BMI较高、WC较低的参与者全因死亡风险最低[HR 0.80 (95% CI 0.70-0.92)]；
BMI较低、WC较高的参与者死亡风险最高[HR 1.22 (95% CI 1.06-1.39)]。
当我们进一步评估BMI和WC对CVD和非CVD死亡率的联合影响时，高BMI和低WC的参与者[HR 0.82 (95% CI 0.67-0.99)]和高BMI和高WC的参与者[HR 0.81 (95% CI 0.69-0.96)]的非CVD死亡率风险也较低。设计与统计学方法
一、研究设计P（Population）参与者：中国健康长寿纵向调查（CLHLS）数据库5306名年龄≥80岁，具有可用的基线体格测量和遗传信息的参与者E（exposure）暴露：BMI和腰围（WC）O（outcome）结局：全因死亡率和特异性死亡率S（Study design）研究类型：队列研究二、主要统计学方法1.Cox比例风险模型首先在观察性研究中，使用Cox比例模型评估BMI、WC分别与全因死亡率和病因特异性死亡率的关系。
2.遗传变异利用CLHLS数据，研究者选择了58个与BMI相关的单核苷酸多态性(SNP)和49个与WC相关的SNP，并将它们用于构建遗传风险评分(GRSs)或直接作为MR分析中评估BMI或WC与死亡率因果关系的工具变量。
3.孟德尔随机化用于评估因果关系线性因果效应主要使用基于仪器的两阶段最小二乘(2SLS)回归方法进行评估。
为了进行有效和可靠的MR分析，三个关键假设必须成立：
相关性假设：要求工具变量和暴露之间的稳健关联，即遗传变异与暴露因素（BMI或腰围）强相关；
独立性假设：要求工具变量不应该与任何混杂因素相关联，即遗传变异和“BMI-死亡率”或“腰围-死亡率”的混杂因素（如性别、年龄）不相关。研究者在MR分析中对年龄和性别进行调整后，测试了grs与每种遗传变异之间的关联。
排除限制性假设：遗传变异只通过暴露因素（BMI或腰围）影响死亡率。研究者进一步应用加权中位数MR、MR- egger和贝叶斯方法，除了2SLS方法外，这些方法允许对多效效应进行额外验证。
非线性MR分析中，研究者使用分数多项式方法绘制了暴露-风险比(HR)关系图，探讨非线性因果效应。
4.联合效应分析在BMI和WC的联合效应分析中：
首先，基于BMI- grs和WC- grs，使用调整了年龄和性别的logistic模型计算了每个参与者的BMI和WC的预测值。
其次，将BMI预测值按三分位数分为较高、正常和较低3组，腰围预测值按79.2 cm的中位数分为较高和较低2个水平。
然后，根据预测的BMI和WC水平，参与者被分成六组，模拟不同的体型。
最终，以BMI高、WC低组为对照组，采用Cox模型探讨遗传预测BMI和WC对死亡率的联合因果效应。
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